Mechanistische overwegingen voor geconjugeerde vaccins

De huidige kennis van het werkingsmechanisme van geconjugeerde vaccins is onlangs uitvoerig besproken (11) en wordt schematisch samengevat in fig. 1. Kort samengevat worden polysacchariden of geconjugeerde vaccins na immunisatie opgenomen door dendritische cellen en getransporteerd naar lymfeklieren waar ze, om een immuunrespons te induceren, zowel B- als T-cellen moeten aantrekken en de vorming van kiemcentra (GC’s) op gang moeten brengen. GC’s zijn plaatsen in de lymfklieren en de milt waar rijpe B-cellen zich vermenigvuldigen, differentiëren en hun antilichaamgenen muteren door somatische hypermutatie. Voor de vorming van GC zijn drie hoofdcellen nodig: de polysaccharidespecifieke B-cellen die het antilichaam als receptor op hun oppervlak tot expressie brengen; de folliculaire helper-T-cellen (Tfh), die het eiwitdragerantigeen herkennen dat op het oppervlak van de B-cellen wordt gepresenteerd; en folliculaire dendritische cellen (FDC’s), die het antigeen bevatten en aan de B-cellen presenteren. De GC-reactie produceert antilichamen met een hogere affiniteit en verandert de klasse van antilichamen (bv. van IgM naar IgG) tijdens een normale immuunrespons op een infectie of na vaccinatie. De acties vinden plaats in ruimtelijk verschillende gebieden van het GC die de lichte en donkere zones worden genoemd. De selectie en activering van B-cellen vindt plaats in de lichte zone, en de proliferatie en mutatie van de antilichaamgenen in de donkere zone. Gewoonlijk binden en extraheren B-cellen eiwitantigenen uit de FDC’s in de lichte zone en internaliseren de antigenen vervolgens in het endosoom, verwerken ze tot kleine peptiden en laden de peptiden in de holte van het major histocompatibility complex (MHC), waardoor het peptide op het oppervlak van de B-cellen bloot komt te liggen, zodat het kan worden herkend door de receptor van de Tfh-cel. De geactiveerde Tfh-cel biedt vervolgens hulp aan de B-cel door directe cel-cel-interactie en door afscheiding van cytokinen. B-cellen halen het antigeen op door trekkracht uit te oefenen, zodat hoe sterker de affiniteit van de BCR voor het antigeen is, des te groter de hoeveelheid opgehaald antigeen zal zijn en des te intensiever de hulp van de Tfh-cellen zal zijn. Tfh-cellen voelen ook de affiniteit aan voor het antigeen dat in de MHC is geladen, en hoe hoger de affiniteit is, hoe hoger de intensiteit zal zijn van de hulp die aan de B-cellen in de lichte zone wordt verleend, zodat de geselecteerde B-cellen meer replicatiecycli in de donkere zone zullen ondergaan en een efficiëntere affiniteitsrijping zullen hebben. Eenmaal geactiveerd komen de B-cellen in de donkere zone terecht, waar zij zich snel vermenigvuldigen en het door activering geïnduceerde cytidine deaminase tot expressie brengen, waardoor willekeurige mutaties worden aangebracht in het Ig-gen dat codeert voor de variabele regio van het BCR, zodat gemuteerde BCR’s ontstaan. Gemuteerde B-cellen met functionele receptoren komen opnieuw in de lichte zone terecht, waar zij antigeen van het oppervlak van FDC’s halen, dat zij verwerken en aan Tfh-cellen presenteren en de cyclus van affiniteitsrijping opnieuw beginnen. B-cellen in de GC moeten T-cellen aantrekken om te overleven, en zij ondergaan apoptose tenzij zij positief worden geselecteerd door interactie met Tfh-cellen en antigeen.