2.8 Fenotype Variatie van FEO, PDB2, ESH, PEBD, en JPD2

Waarom FEO(Am)16 milder is dan FEO(Ger)17,18 en FEO(NI),20-25 ondanks een identieke duplicatie in TNFRSF11A3 die codeert voor RANK, blijft onduidelijk. Misschien dat meer blootstelling aan de zon, vitamine D niveaus, of inname van calcium via de voeding de ernst van FEO(Am) heeft verminderd. Er zouden ook verschillende tandheelkundige of farmacologische interventies kunnen zijn. Significante geslachtsinvloed, of links-rechts dominantie conditionering waar osteolyse optreedt, werden niet waargenomen bij FEO(Am).16 Echter, trauma, geïllustreerd door orthodontuur die OC’s activeert om bot te verwijderen zodat tanden kunnen bewegen, zet misschien aan tot de osteolytische/expansiele ziekte (zie later).

In PDB, is de merg micro-omgeving bijzonder osteoclastogeen.46 Paramyxovirus infectie is onderzocht als een pathogenetische factor (Hoofdstuk 25).9,46 Inderdaad, OCs in FEO(NI) bevatten nucleaire inclusies die als vergelijkbaar met PDB worden beschouwd. Echter, PDB-achtige nucleaire insluitsels werden geïdentificeerd in slechts 1 van de 12 OC’s in de lytische laesie bestudeerd bij één FEO(Am) patiënt.16 Twee andere FEO(Am) patiënten bestudeerd met elektronenmicroscopie hadden geen OC insluitsels. Misschien houdt het verschil in ernst tussen FEO(Am)16 en FEO(NI) of FEO(Ger) verband met vroegere virale infecties. Er is niet gezocht naar nucleaire insluitsels in PDB2, ESH, PEBD, of JPD2. Niettemin illustreert FEO hoe focale skeletlaesies een belangrijke bevinding kunnen zijn in een Mendeliaanse metabole botziekte.

Het slechte herstel zonder osteosclerose of hyperostose tijdens osteolytische expansie van een volledig lang bot bij FEO in vergelijking met PDB wordt niet begrepen. Hoewel niet alle botten in FEO in gelijke mate zijn aangetast, suggereert het uitgebreide geweven bot dat de RANK-mutatie op de een of andere manier zowel OB’s als OC’s aantast. Wanneer de osteolyse bij FEO eenmaal zijn beloop heeft gehad, wordt het geëxpandeerde bot vetgevuld, misschien omdat voorloper mesenchymale stamcellen differentiëren tot adipocyten en niet tot OB’s.16 Het is begrijpelijk dat vergevorderde laesies daarom niet reageren op antiresorptieve therapie.16

De medische voorgeschiedenis van één FEO(Am)-patiënt suggereerde dat zwangerschap (een periode waarin de omzet van het skelet versnelt) de osteolytische ziekte kan verergeren.16 Bovendien had de moeder met ESH hypercalciëmie tijdens de lactatie.41 In het verlengde hiervan verdienen de effecten van anticonceptiepillen of hormoontherapie op het FEO-skelet onderzoek.

Misschien verklaart trauma gedeeltelijk het focale karakter van de osteolytische laesies die in de grote lange beenderen en de tandvernietiging van FEO worden gezien, en ook de uitgezette vingerkootjes bij PDB2 en ESH. Er is inderdaad verondersteld dat trauma osteolytische laesies in klassieke PDB initieert.47,48 Verscheidene personen met FEO(Am) gaven geschiedenissen die met deze mogelijkheid overeenkwamen.16 Het kan zijn dat macroscopische of microscopische fracturen in FEO het herstel van het skelet in gang zetten dat ontregeld raakt als gevolg van overmatige aantallen en actie van OCs. Osteolyse kan dan ongecontroleerd voortschrijden totdat het hele bot is aangetast, zoals bij PDB.9,47,48 Het bewijs dat trauma een rol speelt bij de pathogenese van de afbraak van harde weefsels bij FEO is onder andere het opmerkelijke tandverlies dat optrad bij een jonge man met FEO(Am) die op 11-jarige leeftijd met orthodontie begon.16 Alleen hij van zijn verwanten leed aan opvallend tandverlies. Beugels verplaatsen tanden door OC’s in het alveolaire bot te activeren. IER en tandvernietiging waren daarentegen al jaren gebruikelijk bij FEO(NI), en daarom onwaarschijnlijk te verklaren door orthodontisch trauma. Bovendien zijn bij verschillende personen biopten genomen van de bekkenkam voor FEO(Am) en deze ontwikkelden geen osteolytische laesies.16 Desondanks lijkt het vermijden van trauma en orthodontie (tenzij er misschien farmacologische controle van de aandoening is) verstandig voor FEO, PDB2, ESH, PEBD, en JPD2.

FEO varieert aanzienlijk in “penetrantie” (expressie) van patiënt tot patiënt en van familie tot familie met de 84dup18 mutatie. Bij de eerste gemelde rassen vertoonden FEO(Ger)17,18 en FEO(NI)20-27 ernstige polyostotische osteolytische/expansiele ziekte en soms osteosarcomateuze degeneratie. Degenen met FEO(Am) ontwikkelden daarentegen alleen monostotische ziekte, hadden zelden ernstige gebitsproblemen, en er werd geen botmaligniteit gerapporteerd.16 Belangrijk is dat Hughes et al.3 door middel van haplotype analyse bevestigden dat deze eerste drie gerapporteerde FEO-stammen niet verwant waren, wat helpt verklaren hoe er interfamiliale variaties konden zijn. Verschillen tussen getroffen individuen en verwantschappen ondanks identieke RANK mutaties zouden waarschijnlijk ook bijkomende genetische, epigenetische, omgevings-, enzovoort factoren weerspiegelen. FEO(Sp) toonde aan dat osteolytische/expansiele botziekte ongewoon kan zijn in FEO, met doofheid als de meest voorkomende complicatie.30 Misschien hielp calcium en vitamine D sufficiëntie in FEO(Am) en FEO(Sp) om het parathyroïdhormoon te weerhouden van het verder aanzetten tot “oproer” door de FEO OC’s.16 In 2011 besprak van Hul49 enkele van de genetische modifiers van monogene botziekten die we nu bestuderen in FEO. Tot nu toe zouden de duplicaties waarvan is aangetoond dat ze constitutieve activering van RANK veroorzaken, leiden tot vier, vijf, zes en negen aminozuurextensies van het signaalpeptide van RANK. Opmerkelijk is dat deze verschillende duplicaties verschillende dentoosse fenotypen lijken te veroorzaken die momenteel als afzonderlijke entiteiten worden beschouwd. PDB2 en ESH verschillen van FEO deels door hun afwezigheid van focale osteolytische/expansiele ziekte in grote lange beenderen (zij manifesteren dit in plaats daarvan in kleine buisvormige beenderen in de vingers), en door hun episodische hypercalcemie.11,37,41 PDB2 verschilt op zijn beurt van ESH omdat de radiologische bevindingen van PDB2 op volwassen leeftijd lijken op klassieke polyostotische PDB (maar met ongewone osteosclerose in de bovenkaak en verbrede onderkaak),37,38 terwijl bij ESH sprake is van een gegeneraliseerde skeletaandoening van hyperostose en osteosclerose.11 PEBD veroorzaakt diffuus schelpvormige botten.8 JPD2 lijkt meer op ESH en JPD.13 Vandaar dat FEO, PDB2, ESH, PEBD, en JPD2 momenteel worden beschouwd als allelische (inderdaad “exonische”) aandoeningen van TNFRSF11A gain-of-function.