Introduction

Diabetic foot ulcers (DFUs) are a complication of diabetes mellitus caused by external or internal trauma associated with different stages of diabetic neuropathy and peripheral vascular disease.1

Het meest ernstige gevolg van DFU’s is een grote of kleine amputatie.2 Ernstige amputatie is in verband gebracht met een dramatisch verlies in de levensverwachting van deze patiënten, waardoor zij een hoger risico lopen op sterfte dan colon-, prostaat- en borstkanker of de ziekte van Hodgkin.3

De meest voorkomende oorzaken van amputatie bij patiënten met DFU’s zijn ischemie en infectie.4 Diabetische voetinfectie (DFI) blijft de meest voorkomende diabetische complicatie, treft 60% van de DFU’s, vereist soms ziekenhuisopname, en is de meest voorkomende gebeurtenis die leidt tot amputaties.5-7

Osteomyelitis (OM) is de meest frequente infectie van DFUs, komt voor in >20% van de matige infecties en in 50%-60% van de ernstige infecties, en wordt geassocieerd met hoge percentages amputaties.8

Diabetische voet OM (DFO) betreft meestal de voorvoet (de meest voorkomende locatie van DFU’s) en ontwikkelt zich door aaneengesloten verspreiding vanuit de bovenliggende weke delen en penetratie door corticaal bot en in de medullaire holte.9

Van oudsher wordt DFO beschouwd als een complexe en moeilijk te behandelen infectie, met een hoog recidiefpercentage,10 en het is een van de meest controversiële kwesties bij de behandeling van het diabetische voetsyndroom.11

Ondanks de ernst van deze complicatie zijn er helaas geen overeengekomen richtlijnen voor de behandeling van DFO, en dit is een van de meest controversiële en uitdagende problemen in het veld. De International Working Group on the Diabetic Foot erkende dat DFO een gebied is waar richtlijnen voor diagnose en behandeling (die kunnen worden aangepast aan de beschikbaarheid van lokale diensten en middelen in verschillende centra en gemeenschappen) nodig zijn.11,12

DFO vormt een uitdaging in zowel diagnostische als therapeutische aspecten, en veel gevolgen van de aandoening zijn gerelateerd aan late diagnose, vertraagde verwijzing, of slecht geïndiceerde behandeling.

Deze review was gericht op het analyseren van het bewijs over de behandeling van DFO en het bespreken van verschillende opties, uitdagingen, en behoeften met betrekking tot dit onderwerp.

Methodes

Een narratieve revisie van het bewijsmateriaal werd uitgevoerd, gericht op behandelingsopties van medische therapie (type, route, en duur van antibiotica), chirurgische therapie, en coadjuvante therapie voor DFO.

Zoekstrategie

PubMed, Cochrane Library, en Web of Science werden in december 2018 doorzocht op retrospectieve en prospectieve studies en gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) gepubliceerd van januari 2008 tot december 2018. Databases werden doorzocht met de trefwoorden “management”, “diabetische voet”, “osteomyelitis”, en “diabetische voet osteomyelitis”. Zoekopdrachten werden gefilterd op studies gepubliceerd in het Engels.

Selectie van studies

Twee onafhankelijke reviewers screenden alle titels en abstracts op geschiktheid op basis van vooraf gedefinieerde inclusiecriteria (EGM en YGA). Als de geschiktheidscriteria onduidelijk waren op basis van deze eerste screening, werd de volledige tekst opgevraagd voor verdere evaluatie. Een derde beoordelaar loste meningsverschillen op (JLM).

We includeerden studies gepubliceerd in het Engels en Spaans. De onderzoekspopulatie van de studies werd gedefinieerd als personen met de diagnose DFO. We beperkten onze beoordeling van interventies tot therapeutische modaliteiten, met uitsluiting van diagnostische, preventieve, of educatieve interventies. We hebben de zorgsetting van de geïncludeerde studies niet beperkt. Referentielijsten van alle geïncludeerde studies werden gekruist gecontroleerd op aanvullende rapporten. Abstracts van alle studies werden beoordeeld om artikelen uit te sluiten die voldeden aan onze exclusiecriteria. Full-text reviews werden uitgevoerd om te bepalen of de resterende studies voldeden aan de inclusiecriteria.

Exclusiecriteria waren niet-originele artikelen, inclusief brieven of commentaren, case series, en studies zonder beschikbare gegevens voor analyse. Daarnaast werden referenties van narratieve en systematische reviews onderzocht op aanvullende artikelen.

Er werden in totaal 194 records geïdentificeerd door de literatuursearch. Aan het eind van het screeningproces voldeden 24 studies aan de inclusiecriteria. De verdeling van de studies was medische behandeling (n=9), chirurgische behandeling (n=9), medische en chirurgische behandeling (n=3), en adjuvante therapieën (n=3; figuur 1).

Figuur 1 Doorloop van de studies door de review.

Diabetische voetosteomyelitis-behandelopties: bewijsanalyse

Medische behandeling

Uit de literatuur blijkt dat de traditionele behandeling van DFO de resectie van necrotisch en geïnfecteerd bot is. Er waren echter enkele studies die de hoogste remissie lieten zien wanneer patiënten met DFO uitsluitend met antibiotica werden behandeld. Waarschijnlijk is de belangrijkste beperking voor het ondersteunen van deze therapeutische optie dat deze studies13,14 retrospectief waren en niet voldoende follow-up na de behandeling inhielden (ten minste 12 maanden) om nieuwe episodes van DFO en/of terugkerende ulceratie op te sporen. Tegenwoordig is er een toenemende tendens in de richting van niet-chirurgische therapie voor DFO.15

Volgens de meest geaccepteerde richtlijnen,4,16 is er consensus over wanneer niet-chirurgische behandeling als eerste geprobeerd kan worden. Deze criteria zijn:

• Er is geen persisterende sepsis geassocieerd met DFO.
• Patiënt kan geschikte antibiotische therapie krijgen en verdragen.
• De mate van botvernietiging heeft geen onherstelbare aantasting van de voetmechanica veroorzaakt.
• De patiënt geeft er de voorkeur aan chirurgie te vermijden.
• De comorbiditeiten van de patiënt geven een hoog risico voor chirurgie.
• Er zijn geen contra-indicaties voor langdurige antibiotische therapie.
• Er is verder geen chirurgie nodig bij aangrenzende weke delen infectie of necrose.
• Infectie is beperkt tot kleine voorvoet laesies die gemakkelijk te ontlasten zijn.
• Patiënten hebben een goede vasculaire status die verspreiding van geneesmiddelen en beschikbaarheid van weefsel mogelijk maakt.
• Er is geen adequaat geschoolde chirurg beschikbaar.
• Operatiekamer en andere chirurgische faciliteiten zijn niet beschikbaar.
• Operatiekosten weerhouden de patiënt ervan de operatie te ondergaan.

De belangrijkste voordelen van medicamenteuze behandeling van DFO zijn afwezigheid van biomechanische veranderingen die het aantal terugkerende ulceraties verhogen door drukoverdracht naar andere voetlocaties die kan optreden na chirurgische ingrepen,17 de afwezigheid van beschikbare deskundige chirurgen of benodigde chirurgische faciliteiten,16 en een beter kosteneffectief profiel door vermindering van het risico en de ziekenhuisopname die gepaard gaan met de chirurgische ingrepen. Er zijn echter beperkingen, waaronder het risico van terugkerende infecties als gevolg van achterblijvend geïnfecteerd bot, het risico van terugkerende ulceratie als gevolg van het voortbestaan van de botmisvorming aan de oorsprong van de FU, en toxiciteit en bijwerkingen in verband met langdurige toediening van het antibioticum, bv. de ontwikkeling van bacteriële resistentie of het risico van de ziekte van Clostridium difficile.16,18-21

De recente literatuur bevestigt antibiotica als eerstelijnsbehandeling, vooral van kleine voorvoetlaesies die gemakkelijk te ontlasten zijn en in gevallen waarin chirurgie leidt tot destabilisatie van de voetmechanica;16,22 sommige voorvoetlocaties, zoals het metatarsale gebied, hebben echter een hoger risico op complicaties laten zien dan andere voorvoetlocaties.23

Op basis van studies die de medische behandeling analyseerden,18,22-30 zijn goede remissiepercentages aangetoond ->63,5%-82,3%23,25 – waarvan kan worden aangenomen dat het een positieve respons op de behandeling is. Er zijn echter problemen bij de overdracht naar de klinische praktijk, vanwege het gebrek aan consensus over de duur, de toedieningsweg en de diagnostische criteria voor botinfectie.

Al bijna 80% van de studies die zijn gebaseerd op medische behandeling van DFO zijn retrospectief, en er is slechts één RCT geweest, die aantoonde dat voor op de juiste manier geselecteerde patiënten, antibiotische therapie zonder operatie effectief was22 (Figuur 2). Game en Jeffcoate25 gaven de hoogste remissiepercentages van patiënten met DFO die werden behandeld met een breed-spectrum antibioticakuur die empirisch was gekozen. De criteria die werden gebruikt om remissie te definiëren was overleving van de patiënt met een intact ledemaat na 12 maanden nadat de arts van mening was dat de botinfectie was uitgeroeid, maar zonder dat er beeldvormend onderzoek was verricht ter bevestiging. Onderzoeken die een microbiologische botkweek uitvoerden om aan de hand van antibiogrammen een antibioticaregime vast te stellen, presenteerden DFO-remissiepercentages van 64%,28 72,8%,30 en 81,2%.26 Het verschil tussen de remissiepercentages zou verband kunnen houden met de methoden die werden gebruikt voor het verkrijgen van botmonsters, d.w.z. door middel van percutane biopsie in het eerste onderzoek en vervolgens botdebridement van het ulcus in de andere twee onderzoeken. In het algemeen rapporteerden zij een succesvolle behandeling zonder chirurgische behandeling met remissie in ongeveer tweederde van de gevallen.

Figuur 2 Verdeling van de percentages remissie van diabetische voetosteomyelitis met antibiotische behandeling.

Enkele studies hebben ook andere parameters onderzocht die in verband worden gebracht met goede DFO-uitkomsten, waaronder een afname van inflammatoire biomarkers, zoals erytrocyten-sedimentatie (ESR) en CRP,31-33 botmineralisatie op gewone röntgenfoto’s, en volledige genezing van alle wonden aan de weke delen.9 Vergelijking van deze studies is echter moeilijk, vanwege de variabiliteit in protocollen bij het voorschrijven van antibiotica en het ontbreken van ontstekingsmarkers of radiologisch bewijs ter bevestiging.

Hoe antibiotica te kiezen en toedieningsweg

Voor vele jaren werd antibioticatherapie voor DFO gedurende langere perioden intraveneus toegediend.34

De laatste jaren vonden twee literatuuroverzichten echter geen statistisch significant verschil tussen orale en parenterale toediening van antibiotica voor de behandeling van OM als de bacteriën gevoelig waren voor het toegediende antibioticum.35,36

Anderzijds is uit interessante farmacokinetische gegevens gebleken dat antibiotica die de hoogste bot:serumconcentratieverhoudingen bereiken (d.w.z. fluoroquinolonen, sulfonamiden, cyclines, macroliden, rifampine, fusidinezuur, en oxazolidinonen) ook die zijn met de hoogste biologische beschikbaarheid bij orale toediening van deze middelen.36

In een review uit 2017,37 stellen Senneville et al dat het logisch is dat de voorkeur wordt gegeven aan antibiotica die een hoge diffusie in het bot vertonen (d.w.z. een bot:bloed ratio >0.3) en een goede orale biologische beschikbaarheid hebben (d.w.z. >90%), vanwege de langere duur van de behandeling die gewoonlijk in deze settings wordt aanbevolen en het chronische karakter van de botinfectie die wordt aangetroffen bij patiënten met DFO.

De selectie van een antibioticum voor de behandeling van DFO moet beginnen met de selectie van middelen die de vermoedelijke geteste pathogenen afdekken. Botkweek geeft de meest nauwkeurige microbiologische informatie, en chirurgische of percutane botbiopsie is de optimale methode om een monster van niet-besmet bot te verkrijgen.37,38

Combinaties van twee middelen met een hoge orale beschikbaarheid en botverspreiding zijn aangetoond voor de behandeling van DFO. Rifampicine, fluorochinolon (ofloxacine, ciprofloxacine, levofloxacine, of moxifloxacine), en β-lactam-fluorchinoloncombinaties lijken geschikt voor de behandeling van door stafylokokken veroorzaakte en Gram-negatieve DFO.28,39,40

Dit kan echter beperkt zijn, vanwege het risico op het optreden van bijwerkingen, waarbij antibiotica hepatotoxisch en nefrotoxisch zijn bij patiënten die waarschijnlijk comorbiditeiten hebben en die meerdere behandelingen krijgen. Daarom moet bij de behandeling van patiënten met DFO rekening worden gehouden met dagdoseringen en mogelijke bijwerkingen van antibiotica met een bevredigende orale biologische beschikbaarheid en botverspreiding.36,41

Duur van antibioticakuur

Duurzame antibioticakuur is gebruikelijk geweest in retrospectieve studies en case series die zijn gepubliceerd over de medische behandeling van DFO. Embil et al18 rapporteerden een gemiddelde duur van orale antimicrobiële therapie van 40±30 weken. Valabhji et al29 rapporteerden een gemiddelde antibioticaduur van 24 (12-48) weken.

Het laatste decennium echter begonnen studies met betere methodologische ontwerpen kortere antibioticabehandelingen voor DFO aan te tonen. In een retrospectieve studie beschreven Senneville et al een gemiddelde duur van de antibiotische behandeling van 11,5±4,21 weken. Game en Jeffcoate25 rapporteerden een gemiddelde duur van de initiële empirische behandeling met orale en intraveneuze antibiotica van 61 dagen (range 3-349 dagen) en 16 dagen (range 1-44 dagen). In een studie van 77 patiënten met microbiologische resultaten van een botbiopsie meldden Lesens et al26 dat 34% gedurende 6 weken werd behandeld, 36% gedurende 9 weken, en 30% gedurende 12 weken of meer. Toch laat de methodologische variabiliteit tussen deze series geen gemakkelijke vergelijking toe, en kunnen geen conclusies worden getrokken over de periode van antibiotische behandeling.

Om deze reden gaf in 2012 een richtlijn van de Infectious Diseases Society of America4 aanbevolen duur van antibiotische behandeling: korte duur (2-5 dagen) wanneer een radicale resectie geen resterend geïnfecteerd weefsel achterlaat en langdurige behandeling (≥4 weken) wanneer er een geïnfecteerd en/of necrotisch bot overblijft.

Zo lijkt het waarschijnlijk dat na verlenging van antibiotische therapie na debridement gedurende >6 weken en toediening van een intraveneuze behandeling gedurende meer dan een week, het resterende bot in zee vitaal is; daarom kan het sneller worden behandeld dan botten die geïnfecteerd zijn met necrose.

Korte tijd later publiceerden Tone et al42 de eerste trial waarin 6 weken versus 12 weken medicamenteuze behandeling van DFO werd vergeleken. De auteurs voerden microbiologische analyses van bacteriële isolaten uit en kozen voor een specifiek antibioticumregime. Er waren geen significante verschillen in remissiepercentages tussen de groepen (60% versus 70%, P=0,50), maar significant minder bijwerkingen bij de kortere behandeling. Aangetoond is dat behandeling met antibiotica bij meer dan een kwart van de patiënten kan leiden tot nierfalen.43

Omdat het begrip DFO remissie subjectief is, onderzochten Vouillarmet et al44 onlangs de bruikbaarheid van witte bloedcellen (WBC) single-photon-emission computed tomography (SPECT)/CT als een voorspellende marker van DFO remissie na 6 weken medische behandeling van patiënten met DFO. Onder de 45 patiënten had 51,1% een negatieve WBC SPECT/CT na 6 weken antibiotische therapie. Gedurende 12 maanden follow-up was er bij geen enkele patiënt met een negatieve WBC SPECT/CT sprake van terugval. In de totale steekproef was het remissiepercentage van DFO 84,4%, en de gevoeligheid van WBC SPECT/CT op 12 weken om remissie te voorspellen was 100%.

Concluderend zijn er dringend meer trials nodig om de resultaten van de eerste en enige gepubliceerde RCT,42 waarin een antibioticakuur van 6 weken niet inferieur was aan een langere kuur, uit te breiden en om de duur van antibiotica te bepalen bij de behandeling van OM wanneer deze gepaard gaat met een weke delen infectie. Gezien het hoge percentage recidieven dat bij patiënten met DFO’s wordt waargenomen, lijkt het passender om succes van de behandeling te beschouwen als een remissie van alle tekenen van infectie, inclusief beeldvormende beoordeling in het jaar volgend op het einde van de behandeling.4,9

Kernpunten: medische behandeling

De duur van de behandeling met antibiotica mag niet meer dan 6 weken bedragen.

Oraale toediening heeft succesvollere resultaten laten zien dan parenterale.

De uitgevoerde medische behandeling moet waar mogelijk gebaseerd zijn op de bacteriën die tijdens de botbemonstering zijn geïdentificeerd (percutane biopsie is de veiligste methode, maar vereist professionele training).

Een langdurige behandeling met antibiotica zou een beperking kunnen zijn bij patiënten met een infectie veroorzaakt door gecompliceerde, anticoagulerende of multiresistente bacteriën.

De wereldwijde toename van de prevalentie van multiresistente bacteriën zou van invloed kunnen zijn op de keuze van de medische behandeling. Deze zorg kan de voorkeur geven aan resectie met botinfectie voor de veiligheid van de patiënt en minder complicaties in de nabije toekomst.

chirurgische behandeling

Ondanks de gepubliceerde studies over de effectiviteit van chirurgie bij OM, beveelt de International Working Group on the Diabetic Foot guidelines aan dat chirurgische interventie moet worden overwogen in gevallen van OM die gepaard gaan met een zich uitbreidende infectie van weke delen, een vernietigd omhulsel van weke delen, progressieve botvernietiging op röntgenfoto’s, of bot dat door het ulcus naar buiten steekt.9

In een consensusverklaring voor de initiële diagnose en selectie van patiënten voor de chirurgische behandeling van diabetische voorvoet OM, werden enkele criteria gedefinieerd met een hoge mate van overeenstemming onder de auteurs, die concludeerden dat chirurgische behandeling van DFO vooral in bepaalde omstandigheden moet worden uitgevoerd:

• DFO met systemische toxiciteit geassocieerd met weke delen infectie
• substantiële corticale vernietiging, osteolyse, macroscopische botfragmentatie (sequestratie), of necrotisch bot gezien op röntgenfoto
• zichtbaar, chronisch blootliggend trabeculair bot geïdentificeerd binnen een ulcus aan de voorvoet
• open of geïnfecteerde gewrichtsruimte
• prothetische hartkleppen45

Chirurgie is essentieel bij patiënten met DFI om pus af te voeren, alle necrotische weefsels economisch te ontleden, en de biofilm en dus ook de bacteriën binnenin drastisch te verminderen. Maar hoewel chirurgie dringend nodig kan zijn voor de behandeling van weke delen infecties, is OM van de diabetische voet op zich geen reden voor dringende chirurgie oframputatie. De ernstigste en meest acute complicaties van DFI’s, zoals gangreen, septikemie en septische shock, zijn secundair aan weke deleninfecties en/of necrose van ischemisch weefsel, en niet zozeer aan osteoarticulaire infecties.37

Recentelijk is de chirurgische behandeling van DFO gebaseerd op conservatieve chirurgie (CS) met als doel het vermijden van kleine en grote amputaties.46,47 De voordelen van chirurgie als behandeling zijn lang beschouwd als essentieel bij de behandeling van DFO, om de werking van de antibiotica te verlichten en zelfs om ze te vervangen als we slechte resultaten krijgen met de toediening van antibiotica alleen. Andere factoren waarmee rekening moet worden gehouden zijn micro- en macrovasculaire complicaties die de bloedtoevoer naar geïnfecteerd weefsel van de voet in gevaar brengen en kenmerken van geïnfecteerd bot die voornamelijk het corticale deel van het bot aantasten. Al deze processen kunnen leiden tot een verminderde werkzaamheid van antibiotica in deze gebieden. Bovendien zijn intolerantie voor sommige antibiotica als gevolg van nier- of leverziekten en de aanwezigheid van resistente bacteriën beschreven als mogelijke indicaties voor een chirurgische benadering van DFO. Een ander voordeel van chirurgische behandeling op basis van CS kan een verkorting van de duur van de antibiotische therapie zijn.46 Voordelen die in eerdere studies zijn beschreven, zijn een lager amputatiepercentage, een hoog percentage van redding van de ledematen, een laag risico op recidief door chirurgische off-loading, en het nemen van monsters voor microbiologische en histologische analyse.48,49 Vanwege deze voordelen wordt chirurgische therapie door sommige auteurs als primaire optie beschouwd.20,39,46,49-51

De belangrijkste nadelen van chirurgische ingrepen zijn het mogelijk optreden van een transfersyndroom waarbij nieuwe ulcera kunnen leiden tot een andere complicatie, waaronder nieuwe botinfectie, hogere kosten, verhoogde operatieve comorbiditeit, en het optreden van een instabiele voet.17,46

In de meeste studies die de chirurgische behandeling van OM hebben geanalyseerd, zijn verschillende uitkomsten vastgesteld met betrekking tot remissie, recidiverende ulceratie, nieuwe episoden van OM, grote of kleine amputatie, en overlijden, maar er zijn weinig studies met langdurige follow-up en nog minder die beide behandelingen prospectief hebben vergeleken. Het is aangetoond dat CS uitkomsten grotendeels gerelateerd zijn aan de aanwezigheid van ischemie of weke delen infecties.52

Er zijn verschillende studies geweest met verschillende resultaten over recidiefpercentage en recidiverende ulceratie. Aragón-Sánchez et al publiceerden een prospectieve studie om deze te bepalen en verkregen percentages van respectievelijk 4,6% en 43% voor de beschreven uitkomsten. Wat betreft amputatie- en mortaliteitspercentages, verkreeg dezelfde studie percentages van 39,5% voor kleine amputaties, 1,2% voor grote amputaties, en 13% tijdens follow-up.52 Een andere prospectieve studie bereikte een recidief-ulceratiepercentage van 41%, en toonde aan dat het eerste metatarsale bot het hoogste risico op recidief ulceratie heeft.17

Een van de complicaties die na de operatie kan optreden is residueel OM, en het resultaat daarvan is in verschillende studies geanalyseerd. Atway et al53 verkregen een percentage van 40,7% residuele OM; in een andere studie was dit echter lager – 16,9%.52

Andere studies hebben gevonden dat een agressieve chirurgische aanpak van FI, inclusief OM, bij gehospitaliseerde diabetische patiënten geassocieerd was met een percentage van 13% amputatie boven de enkel.54

Een van de prognostische factoren voor chirurgische behandeling van DFO is de aanwezigheid van ischemie, necrose, of weke delen infectie.50 Fuji et al stelden een geschikte chirurgische behandeling voor bij diabetische voorvoet OM met ischemie of matig-ernstige weke delen infectie, en het genezingspercentage van patiënten met ischemische betrokkenheid was 86,6%, waarbij OM niet terugkeerde.55

Het kiezen van de juiste chirurgische techniek voor DFO

Sommige studies hebben geconcludeerd dat CS zonder lokale of hooggradige amputatie succesvol is in bijna de helft van de gevallen van DFO.50

Het kiezen van verschillende chirurgische opties hangt soms af van de vaardigheden van de chirurg bij het werken in multidisciplinaire teams. Er is een staalkaart van chirurgische technieken geleverd om botontsteking van de voorvoet te verwijderen en tegelijkertijd amputaties te vermijden. De definitieve rol van dergelijke procedures moet worden geëvalueerd in prospectieve onderzoeken die worden uitgevoerd door ervaren diabetische voetteams.47 Veel onderzoeken hebben geconcludeerd dat beperkte chirurgie (resectie van geïnfecteerd en necrotisch bot zonder amputatie) in combinatie met antibiotische therapie de meest geschikte behandeling kan zijn.49,56,57

Een andere studie die de incidentie van complicaties vaststelde in verband met primaire sluiting bij chirurgische ingrepen die werden uitgevoerd voor DFO in vergelijking met ingrepen die genazen met secundaire intentie, concludeerde dat primaire chirurgische sluiting niet geassocieerd was met meer complicaties.58

Wat betreft chirurgische technieken, heeft een andere recente studie de hersteltijd en de ontwikkeling van complicaties geëvalueerd bij de dorsale en plantaire benadering van metatarsale kopresecties bij patiënten met DFU’s gecompliceerd door OM. Beide benaderingen leverden vergelijkbare genezingstijden op; patiënten die een dorsale benadering ondergingen, ontwikkelden echter meer postoperatieve complicaties dan patiënten die een plantaire benadering ondergingen.59

Kernpunten: chirurgische behandeling

Guidelines recommend that surgical intervention should be recommended in cases of OM accompanied by spreading soft-tissue infection, destroyed soft-tissue envelope, progressive bone destruction on X-ray, or bone protruding through the ulcer.

Chirurgische behandeling is lang beschouwd als essentieel bij de behandeling van DFO om de werking van antibiotica te verlichten.

CS bij de behandeling van DFO is geïndiceerd om kleine en grote amputaties te voorkomen.

De belangrijkste nadelen van chirurgische ingrepen zijn recidiverende ulceratie, hogere kosten, verhoogde operatieve comorbiditeit, en het optreden van een instabiele voet.

De keuze voor verschillende chirurgische opties hangt soms af van de vaardigheden van de chirurg bij het werken in multidisciplinaire teams.

chirurgische versus medische behandeling voor DFO

Er zijn weinig studies geweest die medische behandeling versus chirurgische behandeling hebben geanalyseerd en weinig aandacht hebben gekregen.

Van et al vergeleken uitkomsten van patiënten met DFO die medisch of chirurgisch werden behandeld. Chirurgische patiënten ondergingen CS in combinatie met antibiotica, terwijl medische patiënten alleen antibiotica kregen.46 CS droeg bij aan een toename van het genezingspercentage van FU’s met OM in vergelijking met alleen medische behandeling.

In een onderzoek onder patiënten van vier centra in Frankrijk en Spanje vergeleken Lesens et al de uitkomsten van patiënten met botkweek bewezen Staphylococcusaureus DFO die medisch (alleen antibiotische therapie, anders dan debridement van weke delen aan het bed) of chirurgisch (operatieve behandeling gecombineerd met langdurige antibiotische therapie) werden behandeld. De resultaten waren vergelijkbaar voor de twee groepen: gunstig in 80% in de chirurgische groep en 87% in de medische groep.60

In een andere retrospectieve studie met 147 DFO-patiënten ontdekten Game en Jeffcoate dat bij 113 patiënten die alleen met antibiotische therapie werden behandeld, ledematen werden geamputeerd (grote amputatie bij zes patiënten en kleine amputatie bij 28), en dat de remissiepercentages vergelijkbaar waren in zowel de chirurgische als de medische groep (78.6% en 82,3%).61

Tan et al meldden een lager percentage amputatie boven de enkel bij patiënten die debridement of een plaatselijke beperkte amputatie ondergingen dan bij patiënten die alleen met antibiotica werden behandeld, met een korter verblijf in het ziekenhuis.54

De eerste gerandomiseerde klinische studie die prospectief de uitkomsten vergeleek van patiënten die werden behandeld met medische versus chirurgische benaderingen voor DFO was in 2014, waarbij de resultaten werden gerapporteerd van een prospectieve studie die tot doel had de uitkomsten te vergelijken van patiënten met DFO die alleen met antibiotica werden behandeld versus patiënten die CS ondergingen. Aan het einde van een 12 weken durende follow-up na de behandeling bereikten 18 patiënten (75%) primaire genezing in de medische groep versus 19 patiënten (86,3%) in de chirurgische groep (P=0,33). Er werd geen verschil gevonden tussen de twee groepen wat betreft tijd tot genezing (7 versus 6 weken) of kleine amputaties (P=0,336). De auteurs concludeerden dat antibiotica en chirurgische behandeling vergelijkbare resultaten hebben wat betreft genezingspercentage, tijd tot genezing, en complicaties op korte termijn bij patiënten met neuropathische ulcera aan de voorvoet gecompliceerd door OM zonder ischemie of necrotiserende weke delen infecties.22

In tabel 1 zijn de belangrijkste beslissingscriteria voor medische versus chirurgische benaderingen samengevat.

Tabel 1 Criteria voor de selectie van primair antibiotische of chirurgische benaderingen voor diabetische voetosteomyelitis

In een prospectieve cohortstudie naar de effectiviteit van gecombineerde chirurgische en medische behandeling bij patiënten met OM die voornamelijk de voorvoet betroffen, werd geconcludeerd dat een gecombineerde chirurgische en medische behandeling voor DFO een aanvaardbaar percentage ledemaat-reddingspercentages kan bereiken en de tijd tot genezing kan verkorten, de duur van de antibiotische behandeling en het aantal terugkerende wonden kan worden verminderd.62

De conclusie is dat de mening van deskundigen en retrospectieve studies met weinig bewijsmateriaal vaak bepalen hoe patiënten worden behandeld, waardoor een duidelijke en gestandaardiseerde consensus over de therapie niet mogelijk is.63

Ondanks het bestaan van gepubliceerde richtlijnen kunnen de benaderingen van de behandeling sterk variëren,64,65 en verschillende professionals hebben verschillende opvattingen over de keuze van antibiotica, de route en duur van toediening, en de plaats van operatie.66

Adjuvante therapieën

Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens om de werkzaamheid van verschillende adjuvante therapeutische praktijken, zoals granulocyte groeifactoren, hyperbare zuurstoftherapie, en lokale antibiotica-afgiftesystemen, aan te tonen bij de behandeling van DFO.67-72

Het ernstige probleem van resistentie tegen positieve ziekteverwekkers en het gebrek aan nieuwe antimicrobiële middelen zijn de grootste uitdagingen bij de behandeling van deze patiënten. Als oplossing voor dit probleem hebben velen gekozen voor lokale antibiotica-delivery systemen.73-76

In theorie zijn de belangrijkste voordelen van lokale antibiotica-delivery systemen een hogere antibioticaconcentratie in het getroffen gebied, farmacokinetische voordelen, de mogelijkheid om resistente ziekteverwekkers te overwinnen, en in gevallen van biologisch afbreekbaar materiaal, het vermijden van extra chirurgische ingrepen. De ervaring met DFO is echter beperkt tot case reports en case series, en er zijn geen gegevens die kunnen worden gebruikt om deze therapie te vergelijken met standaard medische therapie. Daarom kunnen we op dit moment geen specifieke aanbevelingen doen over indicaties of toepassingsmomenten voor deze behandeling.77

De meest recente review over lokale antibiotica-delivery systems78 concludeerde dat zij een veelbelovende farmaceutische optie vormen bij de behandeling van DFI’s. Goed opgezette gerandomiseerde klinische trials zijn nodig om hun werkzaamheid vast te stellen en het kader voor hun gebruik te bepalen. Momenteel is de rol van lokale antibiotica-delivery systems bij de behandeling van DFI’s beperkt en buiten de routine praktijk.

Discussie

Zowel medische als chirurgische opties zijn effectief gebleken bij de behandeling van OM.21,22,28,37,60,66 Er zijn echter ook enkele criteria waarover consensus bestaat wat de beste initiële behandeling zou zijn, afhankelijk van de kenmerken van de patiënt. Zo zijn, wanneer OM gepaard gaat met een weke delen infectie of ischemie,9 zowel de presentatie als de klinische kenmerken verschillend, en dus ook het management. Daarom zou de eerste conclusie kunnen zijn dat er niet één behandeling voor DFO is, omdat het geen op zichzelf staande ziekte is, en de associatie met weke delen infectie, ischemie, locatie, en patiëntkenmerken bepaalt de uitkomst, ongeacht de behandelingsopties.

Na analyse van de literatuur, kunnen we zeggen dat er consensus is over wanneer chirurgische of medische behandeling de eerste optie zou zijn bij de behandeling van DFO.9,16,22,37

Bij de medicamenteuze behandeling van DFO is het echter noodzakelijk om te zorgen voor een goede antibioticumkeuze met een goede biologische beschikbaarheid en een juiste duur van de therapie, afhankelijk van de kenmerken van de patiënt en de infectie,37 waarbij de dosering wordt beoordeeld,36 omdat bij afwezigheid van een botresectietherapie, de antibioticumbehandeling ten minste 6 weken moet duren,4,42 hetgeen ook in de literatuur wordt aangegeven, en in dat geval zullen duur en dosering worden bepaald door de kenmerken en comorbiditeiten van de patiënt. Bij patiënten met nieraandoeningen moet de dosering van antibiotica worden aangepast van bacteriedodend naar bacteriostatisch, wat de doeltreffendheid van het antibioticum aantast.

Een ander obstakel voor de medische behandeling van OM is het precieze tijdstip waarop de antibioticatherapie moet worden stopgezet. De in de literatuur verzamelde referentiemarge van 6 weken is gebaseerd op één enkele studie.42 Zij lijkt niet sterk genoeg om een universele aanbeveling te ondersteunen. Er kunnen patiënten zijn bij wie de antibiotische therapie zou moeten worden verlengd, maar we hebben nog steeds geen antwoord op de vraag hoe lang die moet duren.

Een andere belangrijke beperking met betrekking tot de medische behandeling van DFO is de moeilijkheid om een botmonster te verkrijgen voor een microbiologische kweek, omdat er beperkingen zijn bij het verkrijgen van kweekmonsters. Er zijn discrepanties met betrekking tot de beste manier om het monster te verkrijgen. Aanbevelingen in de literatuur voor percutane botbiopsie zijn ook gebaseerd op de ervaring van een enkele groep.79 Merk op dat deze procedures moeilijk uit te voeren zijn, vanwege de trainingsbeperkingen van de professional, de instrumenten, en de faciliteiten (zoals een operatiekamer).26,80 Op zo’n manier wordt soms – vooral in de eerstelijnszorg, waar het verkrijgen van botkweken en nog meer, percutane kweken beperkt zou zijn – blind gestuurd op antibiotische behandeling, waardoor ook het begin van deze behandeling beperkt is. Het is belangrijk te benadrukken dat betere resultaten van DFO met antibiotica zijn verkregen in studies waarin de antibioticaselectie is gedaan op basis van botkweek; daarom kunnen deze resultaten niet worden geëxtrapoleerd naar de dagelijkse praktijk wanneer patiënten medisch worden behandeld, maar zonder bevestiging door een botkweek.

Een ander punt van zorg is dat het type DFO dat primair met antibiotica moet worden behandeld, een chronisch karakterprofiel heeft, en zou kunnen worden behandeld in ambulante settings (eerstelijnszorg en community), waar patiënten geen toegang hebben tot een deskundige op het gebied van infectieziekten, zoals een infectieziektespecialist of een specialist interne geneeskunde.

Het zeker weten dat DFO is uitgesloten, is een ander punt wanneer patiënten uitsluitend met antibiotica worden behandeld. Eén studie heeft aangetoond dat zelfs wanneer een chirurgische botresectie wordt uitgevoerd, >40% van de patiënten geïnfecteerd blijft aan de botranden;17 daarom kunnen we, na een regime van medische behandeling, niet zeker zijn welk percentage restinfecties we zouden hebben na 6 weken behandeling zoals aanbevolen door de literatuur. Waarschijnlijk is de vraag: Hebben we een ontstekingsmarker die zou kunnen wijzen op DFO remissie? Vermindering van inflammatoire klinische verschijnselen kan niet in verband worden gebracht met het verdwijnen van DFO, vooral niet bij chronisch OM, wat een van de belangrijkste indicaties is voor medische behandeling. Bovendien kunnen sommige ontstekingsmarkers, zoals CRP, ESR en procalcitonine, gerelateerd zijn aan ontstekingsreacties en niet echt met botgenezing te maken hebben. Alleen normalisatie van ESR heeft een mogelijke associatie met remissie van DFO aangetoond.22

Het is belangrijk om in ogenschouw te nemen dat wanneer we patiënten met DFO alleen met antibiotica behandelen, de patiënten nauwlettend moeten worden gevolgd met follow-up om vroege complicaties te identificeren die zij tijdens de behandeling kunnen ontwikkelen en een duidelijk beeld te hebben wanneer en waar de patiënt naar een bekwame chirurg moet worden verwezen wanneer er complicaties in de infectie optreden. Dit betekent dat het uitsluitend behandelen van deze patiënten in een setting waar geen gespecialiseerde chirurg is die complicaties kan aanpakken of oplossen, logischerwijs een beperking is, omdat deze patiënten behandeld moeten worden door een multidisciplinair team met de beschikbaarheid van een bekwame chirurg op elk moment om complicaties met medische behandeling op te lossen.81

Er is tot nu toe geen enkele studie geweest die de therapietrouw van patiënten heeft geanalyseerd wanneer we DFO met antibiotica behandelen. We zouden waarschijnlijk patiënten kunnen vinden met een lage therapietrouw aan antibioticaregimes, vooral bij middellange- of langdurige antibioticatherapie, wat betekent dat implementatie op basis van de resultaten van deze studies in de dagelijkse praktijk andere uitkomsten zou kunnen hebben.

Wat betreft chirurgische behandeling, veel auteurs hebben deze verdedigd als een praktisch unieke en meest efficiënte optie voor de behandeling van OM. Operatieve behandeling van deze patiënten vrijwaart hen echter niet van belangrijke postoperatieve complicaties, waarvan recidiverende ulceratie de belangrijkste is.17 Aangetoond is dat het niveau van recidiverende ulceratie na resectie van een metatarsaal hoofd hoog is, afhankelijk van het hoofd dat is gereseceerd. Ook de keuze van de techniek is van belang, aangezien de hoeveelheid bot die wordt weggesneden van belang is voor het optreden van recidiverende ulceratie.82

Anderzijds zal de toenemende prevalentie van laesies met een neuroischemische etiologie in de toekomst waarschijnlijk leiden tot grotere chirurgische contra-indicaties, aangezien de vasculaire status van de patiënt chirurgie zou vermijden, met name die waarbij grote debridementen nodig zijn.9,48 Daarom zal een andere mogelijke belemmering voor deze behandeling de verzoening van de vasculaire toestand met de uitvoering van de operatietechniek zijn, vooral voor patiënten die een vasculaire behandeling ondergaan, met een ontoereikende vasculaire toestand om uitgebreid chirurgisch debridement of uitgebreide articulaire resectie te ondersteunen.

Voorts vereist het uitvoeren van operatieve ingrepen specialisatie van de chirurg om het risico van postoperatieve complicaties,83,84 vooral recidiverende ulceratie te verminderen.85 CS is beschreven als een efficiënt en veilig alternatief voor deze patiënten,47 maar vereist kennis van specifieke technieken van de voet, wat het moeilijk maakt om deze behandeling over te dragen naar andere chirurgische specialismen, zoals algemene chirurgie, plastische chirurgie, vasculaire chirurgie, of andere soorten die niet experimenteren met chirurgische technieken in de voet.

Bovendien zijn de kosten een andere beperking, vooral in bepaalde omgevingen, waar de patiënt de kosten in verband met de behandeling moet dragen, of in bepaalde landen, waar er weinig middelen en toegang tot chirurgische behandeling zijn, waardoor de kosten aanzienlijk toenemen en dus de kansen van deze patiënten, die over het algemeen een laag sociaaleconomisch niveau hebben, verminderen, en de toegang ertoe in die landen waar er geen universele dekking van de behandeling is, is gecompliceerd.

Tips, uitdagingen en oplossingen

Een professional die DFO behandelt moet in gedachten houden dat het een ziekte is die verschillende klinische presentaties kent en dat de therapie voornamelijk zal worden beïnvloed door de aanwezigheid van zowel weke delen als necrotiserende infecties, vasculaire ziekte, en de locatie van het ulcus. Wanneer de geassocieerde weke delen infectie zich snel uitbreidt en gelokaliseerd is aan de midden- of achtervoet, is chirurgie verplicht.

DFO met een chronisch beloop beperkt aan de voorvoet, geassocieerd met kleine DFUs, met een goede vasculaire status patiënt-compliance profiel, en die gemakkelijk te ontlasten is, zou primair behandeld kunnen worden met antibiotica. Tijdens de behandeling moet echter een nauwgezette follow-up en een beperking van de antibioticaduur worden overwogen. Indien medische therapie de botinfectie niet oplost of indien een complicatie optreedt, moet de patiënt een chirurgische optie worden aangeboden.

In gevallen waarin de ulcera gewrichtskraakbeen blootleggen of het bot duidelijk zichtbaar is, is uit de meeste publicaties gebleken dat de kans dat het bot door nieuw weefsel wordt bedekt zeer gering is; daarom zou het in deze gevallen raadzamer zijn deze patiënten te behandelen door middel van botresectie.

Meer RCT’s zijn nodig, hoewel waarschijnlijk de belangrijkste beperking zou zijn gerelateerd aan de selectie van zo homogeen mogelijke patiënten, die infecties met vergelijkbare bacteriën zouden oplopen, aangezien, afhankelijk van het type bacterie, de reactie op antibiotica verschillend zou zijn, en conditionering van het management van patiënten op basis van de microbiologische variabiliteit van DFO.

Verder RCT’s met grote steekproeven en langdurige follow-up zijn nodig. Er is veel onderzoek gedaan naar postoperatieve complicaties wanneer chirurgische behandeling is toegepast, maar studies naar medische behandeling hebben een korte follow-up gehad. Het zou ook interessant zijn om te weten wat er gebeurt in deze groep patiënten bij langdurige follow-up om alle mogelijke complicaties die zij kunnen hebben, zoals recidief, recidiverende ulceratie, of de ontwikkeling van nieuwe infecties, te evalueren.

Met medische of chirurgische behandeling, in beide opties, lijkt het meer dan redelijk om voorbereid te zijn wanneer we patiënten met DFO behandelen, wat betekent dat een multidisciplinaire aanpak bij dit soort patiënten noodzakelijk is om complicaties te voorkomen.