Nucleaire factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) is een belangrijke regulator van de cellulaire antioxidant respons. Van fenolhoudende antioxidanten is al lang bekend dat zij bescherming bieden tegen chemische carcinogenen, doorgaans door activering van de NRF2-route. Talrijke klinische proeven met NRF2-activatoren zijn aan de gang voor de behandeling van aandoeningen gaande van kanker tot schizofrenie. Eén NRF2-activator, dimethylfumaraat, is goedgekeurd voor de behandeling van multiple sclerose. Langdurige activering van NRF2 veroorzaakt echter weefselschade: In klinische trials voor type 2 diabetes lieten NRF2 activatoren aanvankelijk een belofte zien voor bescherming van de nieren, maar studies van langere duur werden voortijdig afgebroken vanwege verhoogde mortaliteit, hypertensie, en albuminurie. Er kan een rol zijn voor NRF2-remmers in de klinische geneeskunde.

Om de rol van NRF2 bij de ontwikkeling van hypertensie en nefropathie bij diabetes beter te begrijpen, onderzochten Zhao et al. de relatie tussen NRF2 en renine-angiotensine systeem (RAS) genexpressie in de muizennier. Hyperglycemie verhoogde de NRF2 expressie in murine renale proximale tubulus cellen, waardoor het RAS werd geactiveerd met verhoogde angiotensinogeen en angiotensine-converting enzyme expressie en verlaagde angiotensine-converting enzyme-2 en angiotensine 1-7 receptor expressie. Zoals verwacht, resulteerde activering van RAS in hypertensie bij diabetische muizen. Deletie van Nrf2 keerde het RAS genexpressiepatroon om, verlaagde de bloeddruk, en verminderde de ontwikkeling van tubulointerstitiële fibrose in diabetische muizen.

Transfectie van rat renale proximale tubulus cellen met Nrf2 small interfering RNA (siRNA) verminderde de nucleaire NRF2 expressie alleen in de setting van hyperglycemie. Nrf2 siRNA verhinderde ook activering van het RAS op mRNA-niveau. Voorbehandeling met de NRF2 remmer trigonelline voorkwam hyperglycemie-gestimuleerde RAS mRNA expressie. Dit effect van trigonelline werd opgeheven door de NRF2 activator oltipraz. In het diabetische muismodel verlaagde behandeling met trigonelline de bloeddruk, verminderde nierbeschadiging en verminderde RAS activatie genexpressie. Deze effecten werden ook omgekeerd door oltipraz. Samenvattend, NRF2 activatie door oxidatieve stress als gevolg van hyperglykemie stimuleert intrarenale RAS genexpressie, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van hypertensie en nefropathie. Modulatie van deze pathway zou belangrijk kunnen zijn voor de preventie van diabetescomplicaties.