2 februari 2017, door NCI Staff

Resultaten van een klinische studie suggereren dat een gericht medicijn dat is gekoppeld aan een radioactieve isotoop om tumorcellen te helpen doden, binnenkort een nieuwe behandelingsoptie kan zijn voor sommige patiënten met gevorderde neuro-endocriene tumoren (NET’s).

Patiënten in de fase III-studie hadden tumoren die vorderden ondanks behandeling met standaard eerstelijnstherapieën. Degenen die werden behandeld met het nieuwe geneesmiddel, 177Lu-Dotatate, leefden aanzienlijk langer zonder dat hun kanker vorderde dan patiënten die hoge doses octreotide LAR (Sandostatin® LAR Depot) kregen.

De bevindingen suggereren ook dat het geneesmiddel kan verbeteren hoe lang patiënten in het algemeen leven. Maar langere follow-up is nodig voordat duidelijk is of dat het geval is, zei de hoofdonderzoeker van de proef, Jonathan Strosberg, M.D., van het Moffitt Cancer Center in Tampa, FL.

De resultaten werden 12 januari gepubliceerd in het New England Journal of Medicine (NEJM).

De deelnemers aan de proef hadden vergevorderde NET’s die hun oorsprong hadden in het middelste deel van hun maagdarmkanaal, bekend als midgut NET’s. Er zijn maar weinig behandelingen effectief gebleken bij patiënten met middendarm-NET’s die niet meer reageren op standaardtherapieën, zei Dr. Strosberg.

Met name gezien de beperkte bijwerkingen die in de proef werden waargenomen, zijn de proefresultaten “zeer bemoedigend”, vervolgde hij.

Gebaseerd op eerdere gegevens van het onderzoek en kleinere onderzoeken die voornamelijk in Europa zijn uitgevoerd, wordt 177Lu-Dotatate momenteel beoordeeld door de Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van patiënten met NET’s in het middendarmkanaal, evenals die met NET’s in verschillende andere delen van het maagdarmkanaal.

Targeting and Killing NET Cells

NET’s ontstaan in neuro-endocriene cellen, die grotendeels lijken op zenuwcellen maar zich gedragen als endocriene, of hormoonproducerende, cellen. Neuro-endocriene cellen spelen belangrijke fysiologische functies in de longen en het maagdarmkanaal.

Hoewel er ten minste 40 verschillende soorten NET’s zijn geïdentificeerd, waaronder goedaardige vormen, zijn deze tumoren relatief zeldzaam. Ze zijn ook berucht om hun uiteenlopende, of heterogene, gedrag, zelfs onder degenen die zich op dezelfde anatomische locatie vormen.

NET’s die zich vormen in het middendarmkanaal – doorgaans gedefinieerd als het gebied van het middelste deel van de dunne darm (jejunum) tot het eerste deel van de dikke darm (opgaand colon) – zijn de meest voorkomende kankerachtige NET. Patiënten die uitgezaaide middendarm-NET’s ontwikkelen, hebben een slechte prognose, waarbij slechts ongeveer de helft 5 jaar of langer overleeft.

De meeste huidige therapieën voor NET’s maken gebruik van het feit dat deze tumoren receptoren overexpresseren voor een hormoon dat somatostatine wordt genoemd. Wanneer somatostatine zich aan deze receptoren bindt, blokkeert het de cellen van het vrijgeven van buitensporige hoeveelheden van sommige andere hormonen, zoals serotonine en groeihormonen.

Naast andere problemen kunnen NET’s grote hoeveelheden hormonen in het bloed vrijgeven, wat tal van problemen veroorzaakt, zoals diarree en flushing – een aandoening die bekend staat als carcinoïd-syndroom.

Somatostatine zelf blijft slechts een paar uur in de circulatie aanwezig. Dus verschillende formuleringen, of analogen, van somatostatine die langer levensvatbaar blijven in de circulatie zijn de basis geworden van de behandeling van NET.

De momenteel door de FDA goedgekeurde somatostatine-analogen, zoals octreotide LAR, stabiliseren echter alleen tumoren en vertragen hun groei in plaats van ze te laten krimpen, legde Dr. Strosberg uit.

177Lu-Dotatate verschilt op een belangrijke manier van andere somatostatine-analogen die worden gebruikt voor de behandeling van NET’s: het bevat een radioactieve isotoop.

De somatostatine-analoogcomponent van het medicijn is octreotaat, dat een sterkere affiniteit heeft dan andere somatostatine-analogen voor een belangrijke receptor op NET-cellen, zei Dr. Strosberg. De radioactieve isotoop waaraan het is gekoppeld is 177lutetium.

Dubbelcomponent somatostatine-analogen zijn niet nieuw. Ze worden ook getest als beeldvormende middelen om tumoren te lokaliseren met behulp van PET-scans, en ten minste één is door de FDA voor dit doel goedgekeurd.

In het geval van 177Lu-Dotatate speelt de radioactieve isotoop echter een therapeutische rol: eenmaal afgeleverd aan tumorweefsel, legde Dr. Strosberg uit, heeft het geneesmiddel een veel substantiëler celdodend, of cytotoxisch, effect dan traditionele somatostatine-analogen.

Betere tumorrespons, overleving

In de studie werden 229 patiënten met uitgezaaide middendarm-NET’s die progressie vertoonden met een somatostatine-analoog willekeurig toegewezen om ofwel 177Lu-Dotatate ofwel octreotide LAR met hoge dosis te krijgen.

Patiënten die 177Lu-Dotatate kregen, kregen ook een standaarddosis octreotide om de symptomen te helpen beheersen. Hoge-dosis octreotide LAR wordt niet beschouwd als een standaardbehandeling bij deze patiëntenpopulatie, merkte Dr. Strosberg op. Maar omdat het in de kliniek vaak op deze manier wordt gebruikt, vonden de onderzoekers van het onderzoek en de regelgevende instanties dat het een “redelijke keuze” was voor gebruik in de controlegroep, legde hij uit.

De proef, NETTER-1 genaamd, werd gefinancierd door de fabrikant van het medicijn, het Franse bedrijf Advanced Accelerator Applications, en werd voornamelijk uitgevoerd in ziekenhuizen in de Verenigde Staten en Europa.

Op 20 maanden na het begin van de behandeling had ongeveer 65% van de patiënten in de 177Lu-Dotatate-groep en slechts 11% in de controlegroep geen ziekteprogressie ervaren. In totaal had 18% van de patiënten in de 177Lu-Dotatate groep een significante tumorkrimp, vergeleken met slechts 3% in de octreotide LAR groep.

Historisch gezien zijn tumorresponsen bij deze patiënten ongewoon. Dus de tweecijferige tumorresponspercentages die in deze proef werden gezien “zijn zeer hoog”, zei hij.

Er waren bijna twee keer zoveel sterfgevallen onder patiënten in de hooggedoseerde octreotide LAR-groep als in de 177Lu-Dotataat-groep: 26 versus 14. De beschikbare gegevens suggereren dat 177Lu-Dotatate “waarschijnlijk wel een effect heeft op de overleving,” zei Dr. Strosberg. “Hopelijk voor patiënten zal dat in de uiteindelijke analyse worden bevestigd.”

Gezien de heterogene aard van NET’s, was het belangrijk om een fase III-studie van deze therapie uitsluitend bij patiënten met middendarm-NET’s uit te voeren, zei Electron Kebebew, M.D., hoofd van de Endocrine Oncology Branch in NCI’s Center for Cancer Research.

“De studiebevindingen zijn significant, en het biedt een nieuwe alternatieve behandeling” voor patiënten met gevorderde ziekte, zei hij.

Maar Dr. Kebebew waarschuwde dat er meer gegevens nodig zijn om beter te begrijpen wie het meest waarschijnlijk baat zal hebben bij behandeling met 177Lu-Dotatate. Patiënten kwamen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als hun ziekte binnen 3 jaar na het begin van hun behandeling was gevorderd, merkte hij op.

Het opnemen van patiënten met een relatief lang interval tot de kankerprogressie zou de progressievrije of algehele overlevingsgegevens kunnen hebben vertekend ten opzichte van wat is gezien in trials waarin andere therapieën werden getest, zei dr. Kebebew gezegd.

Side Effects Limited So Far

Somatostatine-analogen gekoppeld aan radioactieve isotopen kunnen ernstige nierproblemen veroorzaken, maar, tot op heden althans, is er geen bewijs van dit probleem in de NETTER-1 proef.

Hoewel meer patiënten die 177Lu-Dotatate kregen bijwerkingen ondervonden, waren de ernstige toxische effecten beperkt en beheersbaar, legde Dr. Strosberg uit.

Het zal belangrijk zijn om patiënten op lange termijn te volgen, zei Dr. Kebebew, omdat “we hebben gezien dat patiënten een progressief afnemende nierfunctie hebben” na behandeling met deze middelen.

Het meest voorkomende probleem in verband met de behandeling in de proef was misselijkheid en overgeven. Maar deze problemen werden gewoonlijk niet veroorzaakt door 177Lu-Dotatate, maar eerder door de begeleidende infusie van een cocktail van ongeveer 20 aminozuren om eventuele nierschade te helpen voorkomen, zei Dr. Strosberg.

Niet in het kader van de proef krijgen patiënten die in Europa worden behandeld – waar 177Lu-Dotatate is ontwikkeld en op grote schaal is bestudeerd – gewoonlijk infusies van slechts twee aminozuren samen met het geneesmiddel en ervaren zij veel minder misselijkheid, vervolgde hij.

In juni 2016 verleende de FDA een prioritaire beoordeling voor de door Advanced Accelerator Applications ingediende New Drug Application voor 177Lu-Dotatate, wat betekent dat het zijn beoordelingsproces zou versnellen.

Maar eind vorig jaar vroeg het agentschap om herzieningen van de manier waarop de gegevens ter ondersteuning van de aanvraag werden gepresenteerd en om aanvullende gegevens over de veiligheid van het medicijn en de effecten ervan in verschillende subgroepen van patiënten, waardoor het zijn beslissing over het al dan niet goedkeuren van het medicijn heeft vertraagd.