Periventriculaire (of subependymale) heterotopie (PH) is een misvorming van de corticale ontwikkeling veroorzaakt wanneer clusters van neuronen er niet in slagen om te migreren van de ventriculaire zone naar de cerebrale cortex, wat resulteert in ectopische knobbeltjes van grijze stof grenzend aan de laterale ventrikels. De etiologie van PH is heterogeen. Mutaties in het X-gebonden FLNA-gen worden aangetroffen bij ongeveer 54% van de vrouwelijke patiënten met klassieke bilaterale PH.1 PH is ook beschreven bij patiënten met zeldzame mutaties in autosomale genen en verschillende microdeletie-syndromen.2 Er is een overwicht van vrouwen met X-gebonden PH, omdat vroege sterfte bij mannen vaak voorkomt. Hoewel de meest voorkomende presentatie van X-gebonden PH een focale epileptische stoornis is, zijn er verschillende andere neurologische manifestaties beschreven, waaronder dyslexie, licht verstandelijke beperking (ID) en beroerte.3-5 Naast de hoge frequentie van leesstoornissen, heeft neuropsychologisch onderzoek ook stoornissen in verwerkingssnelheid en executief functioneren aangetoond bij patiënten met PH.3

Er zijn incidentele meldingen van PH bij patiënten met een reeks van neuropsychiatrische aandoeningen, waaronder schizofrenie, depressie, angst en autisme.6-9 Hier rapporteren wij over vier patiënten met neuropsychiatrische presentaties geassocieerd met PH, van wie twee een mutatie in FLNA hadden. Verder geven we een overzicht van de literatuur die PH in verband brengt met neuropsychiatrische aandoeningen. Onze bevindingen wijzen erop dat PH predisponeert voor een breed scala van neuropsychiatrische aandoeningen en dat deze associatie niet specifiek is voor personen met mutaties op de FLNA locus.

Patiënt #1

Deze 22-jarige vrouw presenteerde zich met een verstandelijke handicap (ID), een autisme spectrum stoornis (ASS) en een snel wisselende stemmingsstoornis. De patiënte had geen spraak voor de leeftijd van 3. Op school ging ze naar een speciale klas vanwege reken- en leesproblemen. Toen ze 9 was, had ze vermoedelijk absence aanvallen. Een MRI hersenscan toonde uitgebreide bilaterale PH (figuur 1 ). De PH was bijna-contigue in de lichamen en voorste hoorns van beide laterale ventrikels, met knobbeltjes ook aanwezig in de achterste en temporale hoorns bilateraal. Significante gedragsproblemen begonnen in de adolescentie; deze omvatten stemmingswisselingen, angst, impulsiviteit, prikkelbaarheid, en confronterend gedrag. Ze werd gediagnosticeerd met een licht ID (IQ 61) en een ASS. Ze verhuisde tussen verschillende residentiële plaatsen, waar ze vaak een ongepaste hechting ontwikkelde met het personeel. Ze had moeite met sociale interacties en begreep sociale signalen slecht. Haar gedrag verslechterde perimenstrueel; ze had paranoïde ideaties, acute stemmingswisselingen, slaapstoornissen, nachtmerries, zelfbeschadiging en werd gewelddadig. Verschillende kalmerende, antipsychotische en anti-epileptische medicaties werden geprobeerd, maar werden niet verdragen. Op haar 21e verbleef de patiënte enkele maanden in een psychiatrische inrichting voordat ze werd overgeplaatst naar een gespecialiseerd verpleeghuis. Sequentiebepaling van haar FLNA-gen vond een nieuwe missense mutatie, c.331C>G, die de substitutie van een geconserveerd residu in het eiwit voorspelde (p.Leu111Val). Uit ouderlijk onderzoek bleek dat haar moeder mozaïek was voor dezelfde mutatie.

Patiënt #2

Dit 15-jarige meisje presenteerde zich met angstproblemen en een ASS. Haar vroege spraak en motorische ontwikkeling waren normaal. Ze had ernstige constipatie vanaf haar kindertijd. Rectale zuigbiopsie was normaal. Ze weigerde vaak school tijdens het basisonderwijs en ontwikkelde verschillende fobieën. Toen ze 11 was, verergerde haar angst; ze vreesde te stikken tijdens het eten of slapen. De patiënte had moeite met het overbrengen van emoties en had een hekel aan veranderingen in haar routine. Toen ze 12 was, werd bij haar een ASS en een milde dyspraxie vastgesteld; ze had echter bovengemiddelde academische vaardigheden. Toen ze 14 was, had ze paniekaanvallen en complexe partiële aanvallen. EEG’s toonden geen epileptische activiteit, maar vonden verscherpte golfvormen in de linker hemisfeer. Een MRI hersenscan onthulde uitgebreide bilaterale PH (figuur 1 ). De PH was bijna aaneengesloten en strekte zich uit tot in de anterieure, posterieure en temporale hoorns van beide laterale ventrikels. Haar angst en impulsiviteit verergerden tegen het einde van haar middelbare schooltijd. Ze vond het moeilijk om met leeftijdsgenoten om te gaan. Ze was snel van streek en soms fysiek agressief tegen haar ouders. Haar angst verergerde perimenstrueel. Ze uitte suïcidale ideeën, krabde zichzelf en sloeg haar hoofd tegen een muur wanneer ze gefrustreerd was. De patiënte werd behandeld met fluoxetine, levetiracetam, en een lage dosis natriumpicosulfaat. FLNA-sequencing toonde een eerder waargenomen de novo deletie van 2 basenparen c.7612-3delCT aan die een frameshift en voortijdige truncatie van het eiwit voorspelde (p.Leu2537Aspfs*16).

Patiënt #3

Deze 39-jarige vrouw presenteerde zich met een verstandelijke beperking (ID) en een acute episode van psychose. De patiënte had een oudtante van moederskant met epilepsie. De patiënte werd gediagnosticeerd met het Duane syndroom in haar kindertijd. Haar ontwikkeling was normaal tot de leeftijd van 5 jaar, toen ze gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (GTCS) kreeg. Daarna had ze concentratieproblemen en werd ze gediagnosticeerd met milde ID, maar ze bleef op de gewone school. Toen ze 17 was, kreeg ze focale motorische aanvallen waarbij haar rechterarm betrokken was. Een MRI-scan van de hersenen onthulde meerdere knobbeltjes van PH bilateraal, met prominente ventrikels (figuur 1 ). De PH knobbels waren voornamelijk in de lichamen van beide laterale ventrikels, met enkele knobbels gezien in de rechter posterieure hoorn. Op volwassen leeftijd woonde de patiënte bij haar ouders, maar was zelfverzorgend met minimale begeleiding. Zij klaagde over migraine, werd angstig over kleine problemen, en had slechte ruimtelijke oriëntatie vaardigheden. Op 37-jarige leeftijd werd zij plotseling teruggetrokken, afgeleid en zeer geagiteerd. Zij was rusteloos, gedesoriënteerd, had hulp nodig bij het aankleden en de persoonlijke hygiëne, en moest van plaats naar plaats worden geleid. De spraak van de patiënte werd stil, onsamenhangend, en vertoonde vluchtige gedachten. Zij klaagde dat zij stemmen hoorde. De patiënte was aanvankelijk te afgeleid om vragen te beantwoorden over haar oriëntatie in ruimte of tijd. Haar EEG was normaal, en een herhaalde MRI hersenscan was onveranderd. Sequencing en doseringsanalyse van FLNA waren beide normaal. De patiënte werd behandeld met risperidon, en de symptomen verbeterden langzaam. De antipsychotische medicatie werd 1 jaar na het begin van de psychotische episode gestopt.

Patiënt #4

Deze 22-jarige vrouw presenteerde zich met een verstandelijke beperking (ID) en depressie. De patiënte had een jongere broer met een bipolaire stoornis. Ze werd geboren met een zwangerschapsduur van 23 weken en 4 dagen en verbleef 4 maanden op de neonatale intensive care. In haar kindertijd werd bij haar een lichte vorm van ID, dyslexie, dyspraxie en een lichte vorm van hemiparese rechts vastgesteld. Ze ging naar een gewone school, maar had problemen met aandacht, fijne motoriek en lezen. Toen ze 13 was, kreeg ze migraine, stemmingswisselingen en een laag gevoel van eigenwaarde. Op 15-jarige leeftijd nam ze een overdosis pijnstillers en werd gediagnosticeerd met depressie. In de daaropvolgende jaren nam ze nog een aantal overdoses. Toen ze 16 was, begon de patiënte episodes van niet reageren te ervaren, waarvan men vermoedde dat het focale aanvallen waren. Ze had ook af en toe gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (GTCS). Een MRI hersenscan op 18-jarige leeftijd onthulde bilaterale PH (figuur 1 ). Meerdere knobbeltjes van PH werden gezien in de lichamen van beide laterale ventrikels. Een 24-uurs EEG toonde episodes van linker hersenhelft vertraging suggererend van cerebrale dysfunctie, maar geen epileptische activiteit. Ze werd behandeld met lamotrigine, pregabaline, en venlafaxine. Op 22-jarige leeftijd bleef de patiënte een lage stemming, stemmingswisselingen en een verstoorde slaap houden. Ze ontwikkelde milde psychotische kenmerken, waaronder irrationele gedachten, paranoia, en visuele en auditieve hallucinaties. Haar karyotype naast sequencing en doseringsanalyse van FLNA toonde geen afwijkingen.

Discussie

Neuropsychiatrische ziekte is een ondergewaardeerde complicatie van PH. Eerdere klinische verslagen van patiënten met PH hebben zich over het algemeen gericht op andere neurologische gevolgen, zoals toevallen, dyslexie en verstandelijke beperkingen. Wij hebben daarentegen gewezen op de ernstige gevolgen van gedrags- en psychiatrische problemen voor het leven van sommige mensen met PH. We hebben de literatuur doorzocht en vonden in totaal 20 andere patiënten met PH en een scala aan psychiatrische problemen, overwegend gerapporteerd als alleenstaande gevallen (tabel 1). De diagnoses omvatten psychotische ziekte,1,6,10-14 depressie,7,15,16 angst,8,17 gedragsproblemen,18-21 attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD),22 en autisme.9 Hoewel dit spectrum van stoornissen divers is, suggereren deze rapporten een verband tussen PH en psychiatrische ziekte. De leeftijd waarop de psychiatrische symptomen ontstonden varieerde van de kinderleeftijd tot de late middelbare leeftijd, met veel patiënten die zich in de adolescentie of vroege volwassenheid presenteerden. Inclusief onze vier patiënten, was er een licht overwicht van vrouwen (9M:15F). De omvang van de PH varieerde van afzonderlijke knobbeltjes tot bilaterale aaneengesloten afzettingen. Tenminste 11 van de patiënten hadden bijkomende MRI-afwijkingen, waaronder ventriculaire vergroting, cerebellaire afwijkingen, schizencephale spleten, en corticale dysplasieën. Patiënten met significante additionele MRI-afwijkingen hadden de neiging een grotere intellectuele beperking te hebben.

Despondent these case reports, robust epidemiological evidence linking PH and psychiatric or behavioral disturbance is lacking. Eén studie, die MRI hersenscans beoordeelde van 55 personen met schizofrenie en 75 controles, rapporteerde PH bij slechts 1 patiënt, en geen enkele bij controles.23 Evenzo rapporteerde een studie van MRI hersenscans van 85 kinderen met ADHD en 95 gezonde controles PH bij 2 patiënten, maar geen enkele bij controles.22 Het blijft mogelijk dat de PH een incidentele bevinding is bij patiënten met veel voorkomende psychiatrische of gedragsproblemen. Veel van de gerapporteerde patiënten hadden ID (10/24) en/of een geschiedenis van epilepsie (15/24, inclusief die met een abnormaal EEG), wat risicofactoren zijn voor psychiatrische ziekte.24,25 Dit maakt het moeilijk om vast te stellen of PH oorzakelijk is, of dat de psychiatrische problemen slechts aspecifieke complicaties waren van ID en/of epilepsie. Tenminste één van de eerder gemelde patiënten had een duidelijke temporele relatie tussen aanvallen en verergering van zijn gedragsproblemen.18

Naast PH zijn ook andere vormen van neuronale heterotopie gemeld bij patiënten met een neuropsychiatrische ziekte. Subcorticale grijze-stof heterotopie is gevonden bij patiënten met psychose26 en bipolaire stoornis.27 Een neuropathologische studie vond subcorticale, periventriculaire, hippocampus, en cerebellaire heterotopie bij autistische proefpersonen, maar niet bij leeftijd gematchte controles.9 Subtiele cytoarchitectonische afwijkingen zijn ook waargenomen in de entorhinale cortex28,29 en neocorticale witte stof30-32 van sommige patiënten met schizofrenie. Deze bevindingen zijn bijzonder interessant in het licht van de opkomende associaties tussen genen die betrokken zijn bij neuronale migratie en fenotypen zoals schizofrenie, autisme en dyslexie.33-35 Het is mogelijk dat sommige PH patiënten aanvullende cyto-architecturele afwijkingen hebben die onder de resolutie van de huidige scantechnologie liggen. Dit wordt geïllustreerd door de patiënt met het 22q11.2 deletie syndroom en PH die bij postmortem meerdere microscopische heterotope knobbeltjes in de frontale kwabben had.13

De resultaten van FLNA analyse bij onze vier PH patiënten suggereren dat neuropsychiatrische ziekte niet specifiek is voor individuen met mutaties op de FLNA locus. Wij waren getroffen door de vergelijkbare kenmerken van de twee patiënten met FLNA mutaties beschreven in dit rapport. Deze omvatten angst, lage stemming, verminderde sociale interacties, gewelddadige uitbarstingen, zelfbeschadiging, en perimenstruale verergering van de symptomen. Deze gedeelde kenmerken kunnen toeval zijn, maar ze wekken de interessante mogelijkheid op dat dragers van een FLNA-mutatie met PH bijzonder vatbaar zijn voor deze problemen. Onze vier gevallen zijn echter retrospectief gerapporteerd, op basis van een beoordeling van hun klinische dossier. Dit maakt het moeilijk om een consistent of uitgebreid psychiatrisch onderzoek van de mentale status te doen. Toekomstig werk op dit gebied zou baat hebben bij het prospectief verzamelen van gegevens en het gebruik van formele diagnostische criteria, om te zien of specifieke psychiatrische stoornissen consequent worden gediagnosticeerd bij PH patiënten. Slechts twee eerder gerapporteerde PH-patiënten met neuropsychiatrische problemen hadden FLNA-testen: één met bilaterale, bijna-contigue PH en een voorgeschiedenis van depressie, waarvan de sequencing negatief was,15 en een tweede met klassieke bilaterale PH en episodes van delirium, bij wie een splice site-mutatie was bevestigd.1 De etiologie van de PH was in de meeste gevallen niet gerapporteerd.

Concluderend hebben we neuropsychiatrische ziekte als een mogelijk gevolg van PH belicht. Clinici moeten alert zijn op de mogelijkheid dat patiënten met PH zich presenteren met gedragsmatige en psychiatrische complicaties. Aspecten van deze relatie blijven onzeker, met name de prevalentie van psychiatrische morbiditeit bij PH-patiënten, en hoe gedragskenmerken worden beïnvloed door de onderliggende genetische oorzaak van de PH. In de toekomst zullen prospectieve, longitudinale studies van patiënten met neuronale migratie stoornissen, met een systematische evaluatie van hun moleculaire etiologie en gestructureerde psychologische evaluatie, waardevol zijn bij het ophelderen van deze kwesties.