Synopsis

Natriumcromoglycaat (cromolyn-natrium; FPL 670)2 is een synthetisch bischromoonderivaat dat wordt aanbevolen voor gebruik bij de profylaxe en de aanvullende behandeling van bronchiale astma. Het is niet bedoeld voor de behandeling van acute aanvallen. Natriumcromoglycaat heeft geen directe ontstekingsremmende of bronchodilaterende eigenschappen, maar wanneer het wordt geïnhaleerd voorafgaand aan een bronchiale challenge met een antigeen bij astmapatiënten, remt het tenminste gedeeltelijk de ontwikkeling van een allergische bronchiale reactie.

Van natriumcromoglycaat wordt aangenomen dat het werkt door stabilisatie van mestcelmembranen, waardoor het vrijkomen van farmacologische mediatoren van anafylaxie wordt geremd wanneer de cellen op een selectieve manier worden getriggerd. In experimentele studies bij allergische personen is aangetoond dat natriumcromoglycaat de ontwikkeling van zowel onmiddellijke als late door antigeen geïnduceerde astmatische reacties remt; corticosteroïden, oraal of via inhalatie toegediend, remmen daarentegen alleen de late reactie.

In talrijke therapeutische kortetermijnstudies met controle is aangetoond dat profylactisch toegediend natriumcromoglycaat bij kinderen en volwassenen met bronchiale astma beter werkt dan placebo. De meeste langetermijnonderzoeken zijn niet placebogecontroleerd, maar in de weinige die dat wel zijn, heeft natriumcromoglycaat de symptomen gedurende een lange periode onder controle gehouden wanneer het werd gebruikt in combinatie met conventionele antiastmatische therapie. Als rekening wordt gehouden met degenen die op placebo reageren, is ongeveer 50% van de patiënten die natriumcromoglycaat toegediend kregen, voldoende onder controle van het geneesmiddel.

De mate van symptomatische verbetering van astmasymptomen varieert aanzienlijk tussen studies en individuen, en objectieve aanwijzingen voor verbetering zijn soms minimaal of afwezig bij patiënten die subjectief verbeterden. Deze variaties kunnen verband houden met de proefopzet en met de uiteenlopende klinische kenmerken van de studiepopulatie. Profylactisch natriumcromoglycaat is van aanzienlijk nut voor enkele patiënten en van enig nut voor velen.

Jongere patiënten, die tussen matige en ernstige aanvallen van astma relatief vrij zijn van symptomen, reageren vaak. Er is een tendens naar een frequentere reactie bij patiënten met sterke aanwijzingen van allergie, bij wie allergie een dominante oorzakelijke factor van hun astma is, en bij patiënten bij wie het geneesmiddel een aanzienlijke verbetering van de obstructie van de luchtwegen na het sporten teweegbrengt, maar er is nog steeds geen duidelijke aanwijzing over hoe men diegenen moet selecteren die het meest van de behandeling zullen profiteren. De afwezigheid van aantoonbare allergie sluit een gunstige reactie niet uit, evenmin als de aanwezigheid ervan er een garandeert.

Natriumcromoglycaattherapie kan een geleidelijke en voorzichtige verlaging van de onderhoudsdoses corticosteroïden of de volledige intrekking ervan bij enkele patiënten mogelijk maken.

Bijwerkingen zijn over het algemeen zeldzaam, mild en van voorbijgaande aard; lokale irritatie van de keel en de luchtpijp is het vaakst gemeld. Huiduitslag is zelden voorgekomen. In langetermijnstudies bij de mens zijn er geen aanwijzingen gevonden dat natriumcromoglycaat radiologische veranderingen in de longen, of nier-, lever- of hematologische afwijkingen heeft veroorzaakt.

Farmacologische studies

Studies bij proefdieren hebben aangetoond dat natriumcromoglycaat geen directe bronchodilatatorwerking heeft en geen ontstekingsremmende of steroïde-achtige eigenschappen heeft. Het antagoneert niet de effecten van histamine, SRS-A (traag reagerende stof van anafylaxie), serotonine, bradykinine, acetylcholine of prostaglandinen F2α en E1. Natriumcromoglycaat is echter in staat bepaalde anafylactische reacties bij dieren en bronchiale reacties op geïnhaleerde antigenen bij de mens te remmen, op voorwaarde dat het vóór de antigeen challenge wordt toegediend. Er treedt weinig of geen remming van de allergische reactie op als het middel wordt toegediend na de inhalatie van antigenen.

Aangenomen wordt dat de werking van natriumcromoglycaat bij bronchiale astma de tijdelijke stabilisatie van mestcelmembranen inhoudt, hoewel het precieze effect op cellulair niveau nog moet worden vastgesteld. Het geneesmiddel heeft geen invloed op het vermogen van antilichamen om mestcellen te sensibiliseren, noch op de interactie van antigenen met celvaste antilichamen, maar werkt waarschijnlijk in een stadium daarna om het vrijkomen van farmacologische mediatoren van anafylaxie te voorkomen wanneer de cellen op selectieve wijze worden getriggerd. Studies in verschillende experimentele modellen hebben aangetoond dat het gemeenschappelijke kenmerk van de activiteit van natriumcromoglycaat de mestcel is en niet een specifiek type antilichaam. Bij de rat bleek natriumcromoglycaat de ontregeling van de mestcellen en het vrijkomen van histamine gemedieerd door zowel reaginische (IgE) als niet-reaginische (IgGa) antilichamen te remmen, maar het vrijkomen van SRS-A uit gesensibiliseerde leukocyten werd niet beïnvloed. Evenzo, in gehakt menselijk longweefsel passief gesensibiliseerd met menselijk reaginisch serum, remde natriumcromoglycaat de afgifte van zowel histamine als SRS-A na uitdaging met het juiste antigeen, maar het had geen merkbaar effect op de afgifte van histamine door actief gesensibiliseerde menselijke leukocyten.

Andere studies hebben aangetoond dat natriumcromoglycaat ook de degranulatie van mestcellen en het vrijkomen van histamine kan remmen, veroorzaakt door niet-antigene stimuli zoals fosfolipase A, verbinding 48/80 en dextran. De remming van zowel immunologisch als niet-immunologisch geïnduceerde mediatorenafgifte is het best te verklaren op basis van stabilisatie van mestcelmembranen.

Een aanvullende bevinding dat natriumcromoglycaat bronchiale constrictie remt die bij de mens wordt geïnduceerd door α-adrenerge receptorstimulatie in aanwezigheid van β-adrenerge receptorblokkade, suggereert dat het geneesmiddel ook kan interageren met adrenerge mechanismen, of dat het mestcellen kan stabiliseren voor het effect van α-adrenerge receptorstimulatie. Hoewel overtuigend bewijs voor een dergelijk effect ontbreekt, is deze bevinding van belang met het oog op de mogelijkheid dat een aantasting van adrenerge controlemechanismen geassocieerd is met gladde spier hyper-reactiviteit bij astma. Een vermindering van de overgevoeligheid voor histamine is waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk na langdurige toediening van natriumcromoglycaat, en dit doet de mogelijkheid rijzen dat het geneesmiddel ook een directe werking heeft op de bronchiale gladde spieren. Dit effect kan echter eerder een gevolg zijn van de anti-allergische werking van het geneesmiddel en een algemene verbetering van de longfunctie dan van een direct gladde spierstabiliserend effect.

Experimenteel onderzoek bij de mens

Experimenteel onderzoek bij allergische proefpersonen heeft aangetoond dat de inhalatie van natriumcromoglycaat voorafgaand aan een antigeenuitdaging de ontwikkeling van directe (type I) IgE-gemedieerde allergische bronchiale reacties ten minste gedeeltelijk remt. Dit beschermende effect was duidelijk bij inhalaties van het geneesmiddel op zowel 1 minuut als 1 uur vóór de antigeenuitdaging, maar bij inhalatie op 1, 6 en 15 minuten na de antigeenuitdaging werd het geleidelijk minder effectief. In de meeste studies werd een volledige of gedeeltelijke remming van de onmiddellijke bronchiale reacties (zoals beoordeeld door veranderingen in de bronchiale responsmetingen) gerapporteerd bij de meerderheid van de patiënten, en gecontroleerde studies hebben de superioriteit van natriumcromoglycaat ten opzichte van placebo aangetoond. In één studie werd echter gemeld dat natriumcromoglycaat de door antigeen veroorzaakte astmatische reactie slechts bij 2 van de 13 patiënten effectief remde. De reden voor de verminderde werkzaamheid van het geneesmiddel in deze studie is niet duidelijk, maar kan verband hebben gehouden met verschillen in de methode en duur van bronchiale responsmetingen, de wijze van toediening en de antigenen die voor bronchiale challenge werden gebruikt. Ook de mate en duur van bescherming die natriumcromoglycaat biedt, hangt af van de mate van bronchiale gevoeligheid voor specifieke antigeen challenge, en deze varieert bij individuele patiënten.

Naast het onderdrukken van onmiddellijke bronchiale reacties op antigeen challenge, is van natriumcromoglycaat ook aangetoond dat het de ontwikkeling van late reacties remt, met inbegrip van zowel late obstructieve reacties van type III bij niet-atopische personen als late obstructieve reacties die niet type III van aard zijn bij atopische personen. Bijvoorbeeld, bij patiënten met allergische longaspergillose of met dubbele reacties op inhalaties van huisstof, remde de voorafgaande inhalatie van natriumcromoglycaat de ontwikkeling van zowel de onmiddellijke als de late astmatische reacties. Bij deze patiënten was het beschermende effect van het geneesmiddel op de late reactie klaarblijkelijk te wijten aan de onderdrukking van de inleidende reactie van type I. Bij patiënten met astma en/of alveolitis ten gevolge van overgevoeligheid voor vogels remde natriumcromoglycaat echter de ontwikkeling van late astmatische en koortsachtige reacties van type III, zelfs wanneer er geen inleidende reactie van type I plaatsvond. Dit suggereert dat het blokkerende effect op late astmatische reacties van type III niet noodzakelijk te wijten is aan de remming van de voorafgaande trekkerreactie van type I, hoewel er nog geen bewijs is voor een direct effect op allergische mechanismen van type III. Bij vergelijkingen van de effecten van natriumcromoglycaat met corticosteroïden die oraal (prednisolon) of via inhalatie (beclometasondipropionaat) worden toegediend, is gebleken dat natriumcromoglycaat zowel de onmiddellijke als de late door antigeen geïnduceerde astmatische reacties remt, terwijl corticosteroïden alleen de late reactie remmen en weinig of geen effect hebben op de onmiddellijke reactie.

Farmacokinetische studies bij de mens hebben aangetoond dat natriumcromoglycaat bij orale toediening zeer slecht uit het maag-darmkanaal wordt geabsorbeerd. Na inhalatie van het geneesmiddel in poedervorm bereikt minder dan 10% van de ingeademde dosis de longen, waarbij de rest in de mond en de orofarynx neerslaat en vervolgens wordt ingeslikt. De hoeveelheid die daadwerkelijk in de longen terechtkomt, hangt in zekere mate af van de mate van luchtwegobstructie, aangezien bij patiënten met een lage inspiratoire flow minder geneesmiddel wordt geabsorbeerd. Zodra natriumcromoglycaat de longen heeft bereikt, wordt het snel geabsorbeerd en onveranderd uitgescheiden in de urine en de gal. De klaring uit de longen is snel, aangezien ongeveer 97% van de ingeademde dosis wordt geklaard met een snelheid die overeenkomt met een halfwaardetijd van 0,6 uur; de rest wordt geklaard met een langzamere snelheid die overeenkomt met een halfwaardetijd van 1,5 uur.

Therapeutische Trials

Een groot aantal placebogecontroleerde kortetermijnstudies heeft de superioriteit van natriumcromoglycaat boven placebo aangetoond bij patiënten met astma van uiteenlopende ernst en etiologie. De meeste van deze studies zijn grotendeels gebaseerd op subjectieve beoordelingen van de therapeutische werkzaamheid van het geneesmiddel. Bij 34 tot 100% van de astmapatiënten werd een zekere mate van verbetering gerapporteerd tijdens een kortdurende behandeling. Subjectieve verbetering gebaseerd op veranderingen in de frequentie en ernst van symptomen zoals piepen, benauwdheid op de borst, ademnood, niet kunnen slapen, hoesten en het aantal astma-aanvallen is vaak niet nauw gecorreleerd met veranderingen in de longfunctie gemeten door spirometrie bij elk wekelijks of tweewekelijks bezoek aan de kliniek. De subjectieve verbetering is echter consistenter gecorreleerd met andere objectieve criteria zoals de verminderde behoefte aan bijkomende therapie.

In de meeste therapeutische proeven met natriumcromoglycaat bij astma die vóór 1970 werden gepubliceerd, werd 0,1 mg isoprenaline toegevoegd aan elke dosis van 20 mg natriumcromoglycaat om de occasionele voorbijgaande bronchospasmen te voorkomen die het gevolg zijn van de inhalatie van een droog poeder. Omdat goed uitgevoerd langetermijnonderzoek heeft aangetoond dat de toegevoegde isoprenaline weinig therapeutisch voordeel oplevert, zijn de resultaten van onderzoek met natriumcromoglycaat alleen of met isoprenaline samen besproken.

Opzet van onderzoek

Al het therapeutisch kortetermijnonderzoek met natriumcromoglycaat bij astma is in meer of mindere mate gebaseerd op de symptomatische veranderingen die door de patiënten zelf in dagelijkse dagboeken zijn genoteerd. Dit werd meestal aangevuld met een onafhankelijke klinische beoordeling en minder vaak met fysiologische metingen van de longfunctie. Er zijn aanzienlijke verschillen tussen de studies wat betreft de methode voor het scoren van individuele subjectieve symptomen en voor het bepalen en uitdrukken van de doeltreffendheid van de behandeling. De vergelijking van de resultaten van verschillende studies wordt bemoeilijkt door het ontbreken van een algemeen aanvaarde methode om astma te classificeren en van objectieve termen om astma te definiëren, en door de verschillende criteria voor de mate van verbetering, de verschillende samenstelling en kenmerken van de studiepopulatie, de verschillende grondigheid van het testen op allergische factoren, de verschillende standaardroutinematige medicatie en principes voor het wijzigen van de dosering daarvan en het ontbreken van gegevens over de mate van reversibiliteit van de luchtwegobstructie. Ook was de opzet van sommige trials inadequaat, omdat er geen “inloopperiode” was en er geen rekening werd gehouden met een “carry-over”-effect.

Symptomatische verbetering

Studies met resultaten voor individuele patiënten hebben de meest nuttige informatie opgeleverd over de therapeutische werkzaamheid van natriumcromoglycaat en hebben een grote variatie aangetoond in de mate van symptomatische en objectieve verbetering. De symptoomscores verbeterden met 1 tot 100% bij volwassenen en varieerden in dezelfde mate bij kinderen. In de weinige onderzoeken bij volwassenen waarbij de dagelijkse verandering in de ernst van de afzonderlijke symptomen kon worden berekend, was de verandering zelden uitgesproken. Vaker werden veranderingen in subjectieve criteria uitgedrukt als het gemiddelde of gemiddelde voor de groep. Piepen, benauwdheid op de borst, ademnood en het aantal en de ernst van de astma-aanvallen waren het vaakst statistisch significant verminderd tijdens de behandeling met natriumcromoglycaat in vergelijking met de placeboperiode. In andere studies wees een analyse van de voorkeuren van patiënten en/of artsen op een voordeel van natriumcromoglycaat ten opzichte van placebo.

Bij astma door graspollen zijn door sommige onderzoekers zeer gunstige resultaten gerapporteerd, maar anderen vonden natriumcromoglycaat van minder waarde. De verschillen in resultaten kunnen het gevolg zijn van het niet in aanmerking nemen van de “carry-over” tussen behandelingsperioden en het niet monitoren van het aantal pollen in de atmosfeer.

Studies bij kinderen, die resultaten hebben gegeven bij individuele patiënten, hebben in ongeveer 60 tot 80% van de gevallen een meer of mindere mate van verbetering gemeld tijdens de behandeling met natriumcromoglycaat. Evenals bij volwassenen varieert de mate van verbetering aanzienlijk van individu tot individu.

In verscheidene studies bij kinderen en volwassenen is een vermindering van het gebruik van bronchusverwijdende aërosolmiddelen geconstateerd tijdens de periode van natriumcromoglycaat in vergelijking met de placeboperiode. Er is vaak een nauwe correlatie tussen subjectieve verbetering en verminderd gebruik van bronchusverwijders in aërosolvorm. Er is geen duidelijke tendens dat het gebruik van aërosolbronchodilatoren vaker wordt verminderd in studies waarin natriumcromoglycaat plus isoprenaline wordt gebruikt.

Longfunctieonderzoek

In ongeveer de helft van de studies waarin subjectieve verbetering wordt gemeld, wordt ook een duidelijke verbetering gevonden in fysiologische metingen van de longfunctie. Dit kan te wijten zijn aan de onregelmatigheid van de metingen en aan ongeschikte tests. In de studie die misschien wel de meest overtuigende verbetering van de longfunctie tijdens de behandeling met natriumcromoglycaat aantoonde, werd tweemaal daags de piek-expiratoire flow gemeten. Een verbetering van de expiratoire piekstroom trad op bij alle patiënten die subjectief verbeterden. Hoewel frequente longfunctiemeting waarschijnlijk een betrouwbaarder indicatie geeft van de veranderingen in luchtwegobstructie, is statistisch significante verbetering van de longfunctie tijdens profylactische behandeling met natriumcromoglycaat gerapporteerd in verschillende onderzoeken waarin longfunctiemetingen werden uitgevoerd met tussenpozen van 1 tot 4 weken.

De meest gebruikte index van luchtwegobstructie, de FEV, is in verschillende onderzoeken gemiddeld met 7 tot 27% toegenomen. In het enige kortetermijnonderzoek waarin korte perioden van behandeling met corticosteroïden werden ingelast tijdens de behandeling met hetzij natriumcromoglycaat, hetzij placebo, was de gemiddelde toename die aan natriumcromoglycaat kon worden toegeschreven minder dan 10%. Een gemiddelde stijging van 23% na inhalatie met salbutamol wijst op de mogelijkheid van een snelle verbetering. In het algemeen was er in studies met individuele resultaten een tendens tot enige verbetering van de longfunctie bij veel van de patiënten die subjectief verbeterden, maar degenen die de grootste verlichting van de symptomen ondervonden, vertoonden niet noodzakelijk de grootste toename van dynamische longvolumes.

Verschillende redenen zijn geopperd voor het uitblijven van verbetering in objectieve metingen van de longfunctie bij sommige patiënten die subjectief verbeteren. Het vaakst is de mogelijkheid geopperd dat de hyperinflatie afneemt zonder dat de dynamische longvolumes merkbaar toenemen, zodat subexpiratie optreedt. De relatieve frequentie van dit verschijnsel bij patiënten die met natriumcromoglycaat worden behandeld blijft echter onbekend, aangezien in weinig studies zowel statische longvolumes als spirometrische en andere longfunctietests zijn gemeten. Het gebrek aan correlatie tussen subjectieve en objectieve criteria houdt waarschijnlijk verband met vele factoren, waaronder de frequentie van fysiologische metingen van de longfunctie, de mate van initiële luchtwegobstructie en van irreversibele veranderingen, de verschillende bronchiale reactiviteit bij individuen en de gelijktijdige verlaging van de dosering van corticosteroïden in sommige studies wel en in andere niet. Er is een tendens dat de dynamische longvolumes in sterkere mate toenemen bij patiënten bij wie de longfunctie tijdens de placebo minder dan 59% van de voorspelde normale waarde bedroeg, hetgeen duidelijker bij kinderen dan bij volwassenen het geval was. Tot deze patiënten behoren waarschijnlijk patiënten met labiele astma bij wie de vaste component van de luchtwegweerstand klein is. Dergelijke patiënten hebben de neiging goed te reageren op natriumcromoglycaat.

Langetermijnproeven

Hoewel meer waardevolle informatie betreffende de therapeutische werkzaamheid van antiastmatica kan worden verkregen uit langetermijnstudies, zijn dergelijke studies van natriumcromoglycaat over het algemeen ongecontroleerd en tamelijk slecht opgezet. De mogelijke reactie op placebo, zelfs na langdurige behandeling, blijkt uit een goed opgezet onderzoek waarin 40% van de patiënten die placebo kregen, na 16 weken nog steeds adequaat werden gecontroleerd met een standaardgroep geneesmiddelen die er voor het begin van het onderzoek niet in waren geslaagd de symptomen onder controle te krijgen. Dit onderzoek, het best opgezette en uitgevoerde langetermijnonderzoek met natriumcromoglycaat bij geselecteerde volwassen astmapatiënten tot op heden, toonde aan dat minder patiënten met natriumcromoglycaat achteruitgingen dan patiënten met placebo. De patiënten kregen willekeurig natriumcromoglycaat plus isoprenaline, natriumcromoglycaat alleen, isoprenaline of placebo toegediend en kregen een van de twee doseringsschema’s. Patiënten werden uit het onderzoek teruggetrokken als hun behandelingskuur hun symptomen niet voldoende onder controle kreeg. Na 52 weken was de behandeling mislukt bij 20% van de patiënten die natriumcromoglycaat plus isoprenaline hadden gekregen, bij 30% van de patiënten die alleen natriumcromoglycaat hadden gekregen, bij 75% van de patiënten die isoprenaline hadden gekregen en bij 84% van de patiënten die placebo hadden gekregen. Er was weinig verschil in het faalpercentage tussen patiënten die de volledige dosis natriumcromoglycaat kregen toegediend en patiënten die de verminderde dosis kregen. Hoewel een meervoudige regressieanalyse werd uitgevoerd met een groot aantal klinische factoren vóór de behandeling, waren er door het grote aantal betrokken variabelen te weinig patiënten in elke behandelingsgroep om definitieve statistische conclusies mogelijk te maken. In alle andere middellange- of langetermijnonderzoeken bij volwassenen is een placebo niet opgenomen of niet willekeurig toegewezen. In open langetermijnonderzoeken varieerde het percentage volwassen astmapatiënten dat een zekere mate van objectieve verbetering vertoonde van 52 tot 100%.

In een éénjarig ontwenningsonderzoek met natriumcromoglycaat bij astmatische kinderen was 71% die natriumcromoglycaat plus isoprenaline kregen aan het eind van het onderzoek nog steeds goed onder controle, terwijl 76% van de placebogroep zich had teruggetrokken omdat de symptomen onvoldoende onder controle waren. Rekening houdend met de respons in de placebogroep, geeft deze studie aan dat ongeveer 50% van de astmapatiënten baat heeft bij een regelmatige behandeling met natriumcromoglycaat en in het algemeen ondersteunt zij de talrijke kortetermijnproeven.

In twee goed opgezette open langetermijnonderzoeken bij ernstig astmatische kinderen verbeterde natriumcromoglycaat het vermogen van de patiënt om te sporten en te spelen, en leidde tot een vermindering van de frequentie van astma-aanvallen, van het aantal ziekenhuisopnames en van het schoolverzuim, en tot een verminderde behoefte aan bijkomende medicatie in vergelijking met het jaar vóór de behandeling met het geneesmiddel. In één van deze studies had natriumcromoglycaat een duidelijk effect op het seizoensgebonden patroon van astma.

De dosering van natriumcromoglycaat is in enkele studies aangepast, hoewel slechts weinig studies resultaten hebben gegeven met betrekking tot de verschillende doseringsniveaus.

Astma na inspanning

Eenmalige studies, zowel ongecontroleerd als enkelvoudig of dubbelblind, hebben aangetoond dat natriumcromoglycaat de obstructie van de luchtwegen na de inspanning kan verbeteren indien het kort voor de inspanning wordt toegediend.

Uit inspanningstests, uitgevoerd bij bekende responders en nonresponders op natriumcromoglycaat, is gebleken dat kinderen bij wie het middel een aanzienlijke verbetering van de door inspanning veroorzaakte astma veroorzaakt, ook baat kunnen hebben bij voortgezette toediening ervan. De mogelijke correlatie tussen verbetering van door inspanning veroorzaakte astma en de algemene klinische bruikbaarheid moet echter nog worden vastgesteld.

Corticosteroïdbesparend effect

In tal van kortetermijnonderzoeken is gemeld dat de onderhoudsdosering van corticosteroïden kan worden verlaagd tijdens de behandeling met natriumcromoglycaat, maar de resultaten van dergelijke onderzoeken zijn van twijfelachtige waarde en langetermijnonderzoeken zijn nodig om de omvang van een eventuele verlaging van systemische corticosteroïden vast te stellen en om na te gaan of deze over een periode van meerdere maanden kan worden gehandhaafd. Hoewel de verandering in de behoefte aan corticosteroïden vaak is gebruikt als een objectieve maatstaf voor de therapeutische werkzaamheid van natriumcromoglycaat, zijn er maar weinig studies die voldoende zijn opgezet om de verandering in de behoefte aan corticosteroïden te bepalen. Enkele relatief goed opgezette trials hebben aangetoond dat profylactische behandeling met natriumcromoglycaat een voorzichtige geleidelijke vermindering en soms ontwenning van systemische steroïden mogelijk maakt, maar dat deze vermindering minder dramatisch is dan die welke in veel kortetermijnstudies is gerapporteerd.

De mate waarin het mogelijk is gebleken de behoefte aan onderhouds-corticosteroïden te verminderen, verschilt sterk van individu tot individu; dit is gedeeltelijk te wijten aan de sterk uiteenlopende aanvankelijke doseringen van corticosteroïden en de duur van de behandeling, de verschillende criteria voor “succesvolle” vermindering van de dosering en het feit dat niet is vastgesteld dat de dosering corticosteroïden die bij het begin van de behandeling met natriumcromoglycaat werd ontvangen, de laagste was die nodig was om de symptomen onder controle te houden. In het best opgezette onderzoek naar de “steroïd-sparende” effecten van natriumcromoglycaat bleek uit een dubbelblind onderzoek van 12 weken, gevolgd door een follow-up-periode van 6 tot 12 maanden, dat bij ongeveer de helft van de 34 kinderen een aanzienlijke vermindering van de behoefte aan corticosteroïden of een wijziging van de toedieningsvorm mogelijk was. Tijdens de follow-up-periode trad een verdere vermindering van de corticosteroïdbehoefte met 25% op bij 5 van de 13 patiënten bij wie een vermindering van minder dan 50% mogelijk was tijdens de dubbelblinde fase.

Het is belangrijk dat een vermindering van systemische corticosteroïden alleen wordt geprobeerd wanneer de astma van de patiënt goed onder controle is met de gebruikelijke dosering steroïden en met volledige doses adjuvante therapie, dat na het steroïdontwennen speciale voorzichtigheid wordt betracht totdat de HPA-as is hersteld, en dat ernstige exacerbaties van astma onmiddellijk worden behandeld door een sterke verhoging van de dosering corticosteroïden.

Selectie van patiënten voor Cromoglycaat Therapie

Ondanks talrijke therapeutische trials waarbij vele honderden astmatische kinderen en volwassenen betrokken waren, is er nog steeds geen duidelijke aanwijzing hoe de patiënten geselecteerd moeten worden die objectieve en subjectieve verbetering zullen laten zien tijdens natriumcromoglycaat therapie. In het algemeen lijken jonge patiënten met sterke aanwijzingen voor allergie en patiënten met een hoge labiliteitsindex bij wie natriumcromoglycaat een aanzienlijke verbetering van de bronchoconstrictie na de inspanning teweegbrengt, gunstig op het geneesmiddel te reageren. De schijnbare afwezigheid van een of meer van deze factoren sluit een goede reactie echter niet noodzakelijk uit, evenmin als hun aanwezigheid er een garandeert. Waarom sommige astmapatiënten met sommige of alle kenmerken die met een gunstige reactie worden geassocieerd, niet beter worden, is onbekend.

Bijwerkingen zijn over het algemeen zeldzaam, mild en van voorbijgaande aard en grotendeels beperkt tot incidentele irritatie van de keel en de luchtpijp als gevolg van de inhalatie van droog poeder.

De dosering is gewoonlijk één capsule die met een interval van 6 uur wordt geïnhaleerd. Bij een incidentele patiënt kan de dosering worden teruggebracht tot één capsule om de 8 tot 12 uur wanneer een adequate respons is verkregen. Bij andere patiënten kan het nodig zijn de gebruikelijke dosering te verdubbelen om een adequate respons te bereiken. Andere astmatherapieën moeten worden voortgezet totdat de klinische verbetering een geleidelijke verlaging van de dosering mogelijk maakt.