INLEIDING

Beschrijvingen van myonecrose (gasgangreen) zijn al sinds de Middeleeuwen in de geschiedenis opgetekend. Bottini kon in 1871 de bacteriële oorsprong van deze ziekte duidelijk aantonen; hij slaagde er echter niet in een oorzakelijk organisme te isoleren (Bottini, 1871). Het eerste van deze organismen werd in 1877 geïdentificeerd door Pasteur en Joubert en kreeg de naam Vibrion septique (Pasteur en Joubert, 1877). Vandaag is dit organisme, dat nu bekend staat als Clostridium septicum, een van de zes histotoxische clostridia die gasgangreen (clostridiale myonecrose) kunnen veroorzaken bij de mens (MacLennan, 1962). Terwijl de meeste histotoxische clostridia vooral gangreen veroorzaken na besmetting van een wond of verwonding met sporen of vegetatieve cellen, is C. septicum een belangrijke oorzaak van niet-traumatisch gasgangreen en necrotiserende enterocolitis bij mensen die darmkanker, neutropenie, diabetes, leukemie en verschillende andere predisponerende aandoeningen hebben. Aangezien er geen extern trauma nodig is om deze ziekte te initiëren, wordt gedacht dat de infectie ontstaat uit een endogene bron, vermoedelijk de dikke darm.

C. septicum ontwikkelt verschillende toxinen en virulentiefactoren die waarschijnlijk bijdragen tot de ziekte. Het eerste hiervan werd ontdekt en gedeeltelijk gezuiverd in 1944 door Bernheimer en kreeg de naam alpha toxine (AT) (Bernheimer, 1944). Hoewel de dodelijke en hemolytische activiteiten van C. septicum samen werden gezuiverd door Bernheimer, werd het feit dat AT verantwoordelijk was voor beide activiteiten pas bevestigd toen AT bijna 50 jaar later tot homogeniteit werd gezuiverd door Ballard (Ballard et al., 1992). AT wordt gesecreteerd door C. septicum en vertoont de typische structuur van een type II gesecreteerd eiwit met een 31-residu amino-eind signaalpeptide signaal. Uitgescheiden AT heeft een massa van 46.550 D, en het wordt geproduceerd als een inactief protoxine. Zoals hieronder beschreven, vereist activering van AT de splitsing van een amino-eindpropeptide van 45 aminozuren. AT is de enige dodelijke factor die door C. septicum wordt afgescheiden, met een gerapporteerde LD50 van 10 μg kg-1 bij muizen (Ballard et al., 1992). Na injectie met gezuiverd AT ondergaan muizen een shock en sterven, hetzelfde verloop als bij menselijke patiënten met niet-traumatisch gasgangreen (Ballard et al., 1992). Het lijkt er dus op dat AT de belangrijkste oorzaak is van de shock-achtige symptomen die optreden tijdens C. septicum niet-traumatisch gasgangreen.

Hoewel vele clostridiumsoorten toxinen produceren, is AT, tot nu toe, uniek onder de clostridia. Men dacht dat AT gelijkenis vertoonde met toxinen van C. chauvei en C. histolyicum; geen van deze organismen produceert echter toxinen die kruisreactief zijn met antilichamen tegen AT (Ballard et al., 1992). AT is een porievormend toxine dat homo-oligomere complexen vormt op celmembranen bestaande uit vijf tot zeven monomeren. Hierdoor is de werking vergelijkbaar met die van verscheidene niet-clostridiale bacteriële toxinen, waaronder Staphylococcus aureus alpha hemolysine (Gouaux et al., 1997), het cytotoxine van Pseudomonas aeruginosa (Xiong et al, 1994), de beschermende antigeencomponent van anthrax-toxine (Benson et al., 1998), enterolobine van de Braziliaanse boom Enterolobium contortisiliquum (Fontes et al., 1997), en aerolysine van Aeromonas hydrophila (Howard en Buckley, 1985). De primaire structuur van AT (Imagawa et al., 1994; Ballard et al., 1995) vertoonde opvallende sequentie-overeenkomst met aerolysine (72% overeenkomst, 27% identiteit) (Ballard et al., 1995).

Gebaseerd op de overeenkomst van zijn primaire structuur en zijn functionele karakteristiek met die van aerolysine, behoort AT nu tot de kleine en ongewone klasse van aerolysine-achtige cytolytische toxinen. De aerolysine-achtige familie van cytolytische toxinen is nieuw onder alle porievormende toxine-families in die zin dat zij leden bevat van een Gram-positieve bacterie (AT uit C. septicum), een Gram-negatieve bacterie (aerolysine uit Aeromonas hydrophila), en een eukaryotisch organisme (enterolobine uit zaden van de Braziliaanse boom. contortisiliquum). Bovendien suggereert de recente oplossing van de kristalstructuur van C. perfringens epsilon toxine dat dit het nieuwste lid is van deze familie van toxinen (Cole et al., 2004; hoofdstuk 35, dit deel). Tot op heden is deze toxine-familie de meest fylogenetisch diverse familie van porie-vormende toxinen. De leden van deze familie vertonen een hoge mate van sequentiegelijkenis met aerolysine (27% met AT, 36% met enterolobine); er is echter geen significante sequentiehomologie tussen AT en enterolobine of epsilon toxine. De overeenkomsten in structuur en functie tussen AT en aerolysine hebben een belangrijke bron opgeleverd voor de studie van de structuur en het mechanisme van deze familie van toxinen.