Mu Opioid Receptors in One Brain Region Contribute to Naloxone Aversion
In deze studie werd het volgende vastgesteld:
- Muizen die genetisch gemanipuleerd waren om mu opioïdereceptoren in de mediale habenula te missen, waren minder gevoelig voor de onaangename effecten van de opioïd-antagonist naloxon en vertoonden minder naloxon-geïnduceerde ontwenningsverschijnselen.
- De gemodificeerde muizen ervoeren nog steeds de normale locomotorische, pijnstillende en belonende effecten van morfine.
Mu opioïde receptoren (MOR’s) zijn bekend om de aangename en versterkende effecten van opioïde drugs te bemiddelen. Een door NIDA gesponsorde studie van Dr. Laura-Joy Boulos van het McGill University Douglas Research Centre en haar collega’s heeft onlangs ontdekt dat MOR’s die zich bevinden op bepaalde cellen in het “aversiecentrum” van de hersenen, de mediale habenula, ook onaangename, of aversieve, effecten kunnen reguleren. De onderzoekers toonden aan dat deze MOR’s verantwoordelijk waren voor gedrag en ontwenningsverschijnselen geïnduceerd door de opioïde antagonist naloxon.
“Dit is een zeer nieuwe rol voor de MOR, klassiek bekend als een beloningsopwekkende receptor door remming van dopamine neuronen op het niveau van mesolimbische netwerken,” legt de senior onderzoeker van de studie, Dr. Brigitte Kieffer, uit. “Onze gegevens tonen aan dat deze receptor ook aversie zou beperken op het niveau van een ander hersencircuit waarbij de habenula betrokken is, wat suggereert dat de MOR niet alleen ‘pro-beloning’ is, maar ook ‘anti-aversie’,” voegt ze eraan toe.
De mediale habenula is een hersengebied dat centraal betrokken is bij het verwerken van onaangename ervaringen. Toch heeft dit gebied ook de hoogste dichtheid van MORs in de hersenen, die over het algemeen beloningsgerelateerde signalen verwerken. Om te onderzoeken of MOR’s ook betrokken zijn bij het verwerken van aversie, gebruikte het onderzoeksteam een gerichte genetische manipulatie bij muizen om MOR’s te verwijderen uit een subset van neuronen die voornamelijk worden aangetroffen in de mediale habenula. MOR expressie in alle andere hersengebieden bleef intact. Vervolgens werden zowel de gemodificeerde muizen als de muizen die als controles dienden en die MOR’s normaal in de hele hersenen tot expressie brachten, behandeld met morfine en/of zijn antagonist, naloxon, en hun reacties op beide drugs werden geanalyseerd.
Morfine had dezelfde gedragsmatige en pijnstillende effecten in de gemodificeerde muizen als in de controlegroep, en alle dieren ervoeren de belonende effecten van morfine (zie figuur 1). De reacties op naloxon, echter, verschilden tussen de twee groepen. In tegenstelling tot de controlegroep, vermeden de muizen zonder MORs in de mediale habenula niet langer de plaats waar ze naloxon hadden gekregen (een maat voor het aversieve effect van naloxon). Bovendien vertoonden de morfine-afhankelijke gemodificeerde muizen minder fysieke tekenen van naloxon-geïnduceerde ontwenning (zie figuur 2). Dr. Kieffer legt uit: “Dit betekent dat een groot deel van het aversieve effect van naloxon plaatsvindt op het niveau van MOR’s in de habenula in de hersenen.”
Hoewel er duidelijke verschillen bestaan tussen de hersenen van muizen en mensen, is bekend dat de menselijke habenula drugsverslaving beïnvloedt. Daarom kunnen de resultaten van deze studie implicaties hebben voor aversie opgewekt door naloxon bij mensen ook.
Deze studie werd ondersteund door NIDA grant DA005010.
Bijschrift en tekstbeschrijving van figuur 1
Bijschrift – (Boven) Om de pijnstillende effecten van morfine te meten, maten de onderzoekers hoe lang de dieren hun staart in warm water zouden laten voordat ze die terugtrokken met en zonder morfinebehandeling. (Onder) Om de belonende effecten van morfine te bepalen, berekenden ze een geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) score die aangeeft hoeveel meer tijd de dieren doorbrachten in een gebied waar ze eerder morfine hadden gekregen. Voor beide metingen waren er geen significante verschillen tussen muizen met en zonder habenulaire MOR’s
Tekstbeschrijving – De twee grafieken illustreren de rol van MOR’s in de mediale habenula bij het bemiddelen van de pijnstillende en belonende effecten van morfine. Grijze curven en balken geven controle muizen met intacte MORs; blauwe curven geven muizen met geen MORs in de habenula. (Top) De lijn grafiek toont de pijnstillende effecten van morfine en zoutoplossing in muizen met en zonder MOR’s in de habenula in de tijd. De dieren werden behandeld met zoutoplossing (open symbolen) of morfine (gesloten symbolen) De horizontale x-as toont dagen van behandeling van 1 tot 5; de verticale y-as toont pijnverlichting uitgedrukt als de tijd waarna de muizen hun staart terugtrekken uit warm water van 0 tot 10 seconden. Voor met zoutoplossing behandelde muizen met of zonder MOR’s was de tijd tot het terugtrekken van de staart op alle dagen ongeveer 2 seconden. Met morfine behandelde controlemuizen trokken hun staart terug na ongeveer 10 seconden op dag 1, ongeveer 9 seconden op dagen 2 en 3, ongeveer 5,5 seconden op dag 4, en ongeveer 3 seconden op dag 5. Evenzo trokken morfine-behandelde muizen zonder MOR’s hun staart terug na ongeveer 7,5 seconden op Dag 1, ongeveer 8 seconden op Dag 2, ongeveer 2,5 seconden op Dag 3, ongeveer 4,5 seconden op Dag 4, en ongeveer 3 seconden op Dag 5. (Onder) Morfine belonende effecten werden bepaald met behulp van een geconditioneerde plaats voorkeur (CPP) score weerspiegelt hoeveel meer van hun tijd de dieren doorgebracht in een gebied waar ze eerder morfine hadden gekregen. De verticale y-as toont de CPP-score op een schaal van 0 tot 30. Voor met zout behandelde controlemuizen (linker staaf) was de CPP-score ongeveer 1, voor met morfine behandelde controlemuizen (tweede staaf van links) ongeveer 24, voor met zout behandelde muizen zonder de MOR (tweede staaf van rechts) ongeveer 4, en voor met morfine behandelde muizen zonder de MOR (rechter staaf) ongeveer 22.
^ Terug naar boven
Bijschrift en tekstbeschrijving van figuur 2
Bijschrift – (Top) Om de aversieve effecten van naloxon te bepalen, berekenden de onderzoekers een geconditioneerde plaatsaversie (CPA) score die weergeeft hoeveel minder van hun tijd morfine-naïeve en morfine-afhankelijke dieren besteed in een gebied waar ze eerder naloxon hadden ontvangen. Voor zowel de naïeve als de morfine-afhankelijke muizen, vertoonden de dieren zonder MORs een significant verminderde aversie vergeleken met de controledieren. (Bodem) Ernst van naloxon-geïnduceerde ontwenning werd bepaald als een globale score die verschillende ontwenningsverschijnselen omvatte. Dieren die geen habenulaire MOR’s hadden, hadden een significant lagere globale ontwenningsscore (d.w.z. vertoonden minder ontwenningsverschijnselen) dan controledieren.
Tekstbeschrijving – De twee grafieken illustreren de rol van MORs in de mediale habenula in het mediëren van de afkeer van naloxon en naloxon-geïnduceerde ontwenningseffecten. Grijze curven en balken geven controle muizen met intacte MORs, blauwe curven geven muizen met geen MORs in de habenula. (Boven) De staafdiagram toont de relatie tussen MOR status en naloxon aversieve effecten, die werden bepaald met behulp van een geconditioneerde place aversion (CPA) score weerspiegelt hoeveel minder van hun tijd de dieren doorgebracht in een gebied waar ze eerder hadden ontvangen naloxon. De verticale y-as toont de CPA score op een schaal van +10 tot -40. Voor morfine-naïeve controle muizen (linker balk), de CPA score na behandeling met 10 mg / kg naloxon was ongeveer -35 en voor morfine-naïeve muizen zonder MORs in de habenula (tweede balk van links) was het ongeveer -10. Voor morfine-afhankelijke controle muizen (tweede balk van rechts), de CPA score na behandeling met 25 mg / kg naloxon was ongeveer -30, en voor morfine-afhankelijke muizen zonder MORs in de habenula (rechter balk) was het ongeveer -15. (Bodem) De lijn grafiek toont de relatie tussen MOR status en naloxon-geïnduceerde terugtrekking. De horizontale x-as toont de tijd na naloxon toediening in minuten van 0 tot 20, de verticale y-as toont de ernst van de ontwenning uitgedrukt als een globale ontwenning score op een schaal van 0 tot 30. Voor de controlemuizen was de algemene ontwenningsscore ongeveer 6 na 0 minuten, ongeveer 19 na 5 minuten, ongeveer 22 na 10 minuten, ongeveer 16 na 15 minuten, en ongeveer 16 na 20 minuten. Voor muizen zonder MOR’s in de habenula, was de globale ontwenningsscore ongeveer 7 bij 0 minuten, ongeveer 13 bij 5 minuten, ongeveer 15 bij 10 minuten, en ongeveer 13 bij 15 en 20 minuten.
^ Terug naar boven
Tekst beschrijving van figuur 3
De figuur toont een voorgesteld model van hoe MOR’s in de mediale habenula de aversieve en ontwenningsveroorzakende effecten van naloxon reguleren. Grote oranje ovalen vertegenwoordigen de mediale habenula. Grijze vormen met een cirkelvormige uitsnede vertegenwoordigen de MORs, blauwe cirkels vertegenwoordigen opioïden, en groene cirkels vertegenwoordigen naloxon. Blauwe pijlen naar beneden wijzen illustreren de effecten van gebeurtenissen in de mediale habenula op aversie en ontwenningsverschijnselen, met pijlbreedte weerspiegelt aversie / ontwenningsverschijnselen ernst. Het linkerpaneel illustreert de normale situatie, met opioïden binding aan en het activeren van de MORs. Dit remt neuronale activiteit in de mediale habenula, wat resulteert in verminderde aversie. Het middelste paneel illustreert het effect van naloxon. Naloxon bindt zich aan de MOR en verdringt de opioïden. Dit inactiveert de MOR en houdt de neuronale activiteit in de mediale habenula in stand, wat resulteert in een hoge aversie en ontwenningsverschijnselen. Het rechterpaneel illustreert de effecten wanneer cellen de MOR’s missen. Naloxon en opioïden kunnen zich niet binden, en naloxon kan zijn aversieve effecten niet induceren. Dit resulteert in een verminderde aversie en minder ontwenningsverschijnselen.
^ Terug naar het begin