WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.

Voorzorgsmaatregelen

Foetale toxiciteit

Verzwangerschapscategorie D

Gebruik van geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensinesysteem tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap vermindert de nierfunctie van de foetus en verhoogt de foetale en neonatale morbiditeit en mortaliteit. De resulterende oligohydramnioskan in verband worden gebracht met foetale longhypoplasie en skeletmisvormingen.Mogelijke neonatale bijwerkingen zijn schedelhypoplasie, anurie, hypotensie, nierfalen en dood. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moetMICARDIS HCT zo snel mogelijk worden gestaakt.

Thiaziden passeren de placentabarrière en komen voor in navelstrengbloed. Bijwerkingen zijn onder andere foetale of neonatale geelzucht en trombocytopenie.

Hypotensie bij volume- of zoutarme patiënten

Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem, zoals volume- of zoutarme patiënten (bijvoorbeeld patiënten die worden behandeld met hoge doses diuretica), kan symptomatische hypotensie optreden na aanvang van de behandeling met MICARDIS HCT. Corrigeer volume- of zoutdepletie voorafgaand aan toediening van MICARDIS HCT.

Stoorde nierfunctie

Veranderingen in de nierfunctie, waaronder acuut nierfalen, kunnen worden veroorzaakt door geneesmiddelen die het renineangiotensinesysteem remmen en door diuretica. Patiënten bij wie de nierfunctie gedeeltelijk afhankelijk kan zijn van de activiteit van het renine-angiotensinesysteem (bijv. patiënten met stenose van de nierslagader, chronisch nierlijden, ernstig congestief hartfalen of volumedepletie) kunnen een bijzonder risico lopen op het ontwikkelen van oligurie, progressieve azotemie of acuut nierfalen bij toediening van MICARDIS HCT. Bij deze patiënten de nierfunctie periodiek controleren.Overweeg de behandeling te staken of te staken bij patiënten die een klinisch significante afname van de nierfunctie ontwikkelen bij gebruik van MICARDIS HCT.

Electrolyten en stofwisselingsstoornissen

Geneesmiddelen, waaronder telmisartan, die het therenine-angiotensinesysteem remmen, kunnen hyperkaliëmie veroorzaken, met name bij patiënten met nierinsufficiëntie, suikerziekte, of combinatiegebruik met andere angiotensinereceptorblokkers of ACE-remmers en gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de kaliumspiegel in het bloed verhogen.

Hydrochloorthiazide kan hypokaliëmie enhyponatriëmie veroorzaken. Van thiaziden is aangetoond dat zij de uitscheiding van magnesium in de urine verhogen; dit kan leiden tot hypomagnesemie. Hypomagnesiëmie kan leiden tot hypokaliëmie, die moeilijk te behandelen kan zijn ondanks kaliumaanvulling. Controleer de serumelektrolyten regelmatig.

In gecontroleerde onderzoeken met de combinatiebehandelingtelmisartan/hydrochloorthiazide was er bij geen enkele patiënt die 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg of 80 mg/25 mg kreeg toegediend sprake van een afname van kalium ≥ 1,4 mEq/L, en bij geen enkele patiënt was er sprake van hyperkaliëmie.

Hydrochloorthiazide verlaagt de uitscheiding van calcium in de urine en kan verhogingen van het serumcalcium veroorzaken.

Hydrochloorthiazide kan de glucosetolerantie veranderen en het cholesterol- en triglyceridengehalte in het serum verhogen.

Bij sommige patiënten die thiazidetherapie krijgen, kan hyperurikemie optreden of kan openlijke jicht worden geprecipiteerd. Omdat telmisartan het urinezuur verlaagt, vermindert telmisartan in combinatie met hydrochloorthiazide de door diuretica veroorzaakte hyperurikemie.

Hypergevoeligheidsreactie

Hydrochloorthiazide

Hypergevoeligheidsreacties op hydrochloorthiazide kunnen voorkomen bij patiënten met of zonder een voorgeschiedenis van allergie of bronchiale astma, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.

Acute myopie en secundair angle-closure glaucoom

Hydrochloorthiazide, een sulfonamide, kan een anidiosyncratische reactie veroorzaken, resulterend in acute voorbijgaande myopie en acuut angle-closure glaucoom. De symptomen omvatten een acuut begin van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn en treden gewoonlijk op binnen enkele uren tot weken na het begin van het gebruik van het geneesmiddel.Onbehandeld acuut hoeksluitglaucoom kan leiden tot blijvend verlies van het gezichtsvermogen. De primaire behandeling bestaat uit het zo snel mogelijk staken van hydrochloorthiazide.Indien de oogdruk niet onder controle blijft, kan een snelle medische of chirurgische behandeling overwogen worden. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut angleclosureglaucoom kunnen een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie omvatten.

Systemische Lupus Erythematosus

Thiazidediuretica zijn gemeld als oorzaak van verergering of activering van systemische lupus erythematosus.

Postsympathectomiepatiënten

De antihypertensieve effecten van hydrochloorthiazide kunnen worden versterkt bij de postsympathectomiepatiënt.

Patient Counseling Information

Adviseer de patiënt om het door de FDA goedgekeurde etiket te lezen (PATIENT INFORMATION).

Pregnancy

Adviseer vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd over de gevolgen van blootstelling aan MICARDIS HCT tijdens de zwangerschap. Bespreek de behandelingsopties met vrouwen die zwanger willen worden. Vertel patiënten dat zij zwangerschappen zo spoedig mogelijk aan hun arts moeten melden.

Symptomatische hypotensie en syncope

Adviseer patiënten dat licht gevoel in het hoofd kan optreden, vooral tijdens de eerste dagen van de behandeling, en dat zij dit aan hun behandelaar moeten melden. Informeer patiënten dat onvoldoende vochtinname, overmatig transpireren, diarree of braken kan leiden tot een te sterke daling van de bloeddruk, met dezelfde gevolgen van licht gevoel in het hoofd en mogelijk syncope.Adviseer patiënten contact op te nemen met hun zorgverlener als syncope optreedt.

Kaliumsupplementen

Adviseer patiënten geen kaliumsupplementen of kaliumhoudende zouten te gebruiken zonder overleg met de voorschrijvende zorgverlener.

Acute myopie en secundair hoeksluitglaucoom

Adviseer patiënten MICARDIS HCT te staken en onmiddellijk medische hulp in te roepen als zij symptomen van acute myopie of secundair hoeksluitglaucoom ondervinden .

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

Telmisartan en hydrochloorthiazide

Er is geen onderzoek gedaan naar carcinogenese, mutagenese of vruchtbaarheid met de combinatie van telmisartan en hydrochloorthiazide.

Telmisartan

Er waren geen aanwijzingen voor carcinogeniteit toen telmisartan via de voeding werd toegediend aan muizen en ratten gedurende maximaal 2 jaar. De hoogste doses die aan muizen (1000 mg/kg/dag) en ratten (100 mg/kg/dag) zijn toegediend, zijn, op amg/m²-basis, respectievelijk ongeveer 59 en 13 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) van telmisartan. Bij dezelfde doses is aangetoond dat de gemiddelde systemische blootstelling aan telmisartan respectievelijk > 100 maal en > 25 maal zo hoog is als de systemische blootstelling bij mensen die de MRHD voor telmisartan (80 mg/dag) krijgen.

Genotoxiciteitstests hebben geen met telmisartan verband houdende effecten op gen- of chromosoomniveau aan het licht gebracht. Deze tests omvatten bacteriële mutageniciteitstests met Salmonella en E.coli (Ames), een genmutatietest met Chinese hamster V79-cellen, een cytogenetest met menselijke lymfocyten, en een micronucleustest met muizen.

Er werden geen geneesmiddelgerelateerde effecten op de voortplantingsprestaties van mannelijke en vrouwelijke ratten waargenomen bij 100 mg/kg/dag (de hoogste toegediende dosis), ongeveer 13 maal, op mg/m-basis, de MRHD van telmisartan. Deze dosis bij de rat resulteerde in een gemiddelde systemische blootstelling (AUC van telmisartan zoals bepaald op dag 6 van de zwangerschap) die ten minste 50 maal zo hoog was als de gemiddelde systemische blootstelling bij de mens bij de MRHD (80 mg/dag).

Hydrochloorthiazide

Tweejarige voedingsstudies met muizen en ratten, uitgevoerd onder auspiciën van het National Toxicology Program (NTP), hebben geen aanwijzingen opgeleverd voor een carcinogeen potentieel van hydrochloorthiazide bij vrouwelijke muizen (bij doses tot ongeveer 600 mg/kg/dag) of bij mannelijke en vrouwelijke ratten (bij doses tot ongeveer 100 mg/kg/dag). Het NTP vond echter onduidelijke aanwijzingen voor hepatocarcinogeniciteit bij mannelijke muizen.

Hydrochloorthiazide was niet genotoxisch in vitro in de assay op mutageniteit volgens Ames met Salmonella typhimurium-stammen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 en TA 1538 en in de test op chromosoomafwijkingen met de Chinese hamster-ovarium (CHO), of in vivo in tests met kiemcelchromosomen van muizen, beenmergchromosomen van Chinese hamsters en het geslachtsgebonden gen voor dodelijke geslachtsrecessie van Drosophila. Positieve testresultaten werden verkregen in de invitro CHO Zusterchromatide-uitwisseling (clastogeniciteit), in de Muislymfoomcel (mutageniciteit) en in de Aspergillus nidulans niet-disjunction-test.

Hydrochloorthiazide had geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid van muizen en ratten van beide geslachten in studies waarin deze soorten via hun voeding werden blootgesteld aan doses tot 100 mg/kg en 4 mg/kg, respectievelijk, voorafgaand aan de paring en gedurende de dracht.

Ontwikkelingstoxiciteit

Een onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit werd uitgevoerd bij ratten mettelmisartan/hydrochlorothiazide doses van 3,2/1,0, 15/4,7, 50/15,6, en 0/15,6mg/kg/dag. Hoewel de twee hogere dosiscombinaties giftiger bleken te zijn (significante afname van de toename van het lichaamsgewicht) voor de moederdieren dan beide geneesmiddelen alleen, bleek er geen toename van toxiciteit voor de zich ontwikkelende embryo’s te zijn.

Er is geen klinische ervaring met het gebruik vantelmisartan bij zwangere vrouwen. Er werden geen teratogene effecten waargenomen toentelmisartan aan zwangere ratten werd toegediend in orale doses tot 50 mg/kg/dag en aan zwangere konijnen in orale doses tot 45 mg/kg/dag. Bij konijnen werd bij een dosis van 45 mg/kg/dag (ongeveer 12 maal de voor de mens aanbevolen maximale dosis van 80 mg op mg/m²-basis) letaliteit van de embryo’s in verband met toxiciteit voor de moeder (verminderde toename van het lichaamsgewicht en verminderde voedselconsumptie) waargenomen. Bij ratten werden bij telmisartan doses van 15 mg/kg/dag (ongeveer 1,9 maal de MRHD op mg/m²-basis), toegediend tijdens de late dracht en de lactatie, nadelige effecten bij de pasgeborenen waargenomen, waaronder verminderde levensvatbaarheid, laag geboortegewicht, vertraagde rijping en verminderde gewichtstoename. Er is aangetoond dat telmisartan aanwezig is in foetussen van ratten tijdens de late dracht en in melk van ratten. De doses zonder waargenomen effect voor ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en konijnen, respectievelijk 5 en 15 mg/kg/dag, zijn respectievelijk ongeveer 0,64 en 3,7 maal de MRHD van telmisartan (80 mg/dag) op mg/m-basis.

Studies waarbij hydrochloorthiazide werd toegediend aan zwangere muizen en ratten tijdens hun respectieve perioden van belangrijke organogenese in doses tot respectievelijk 3000 en 1000 mg/kg/dag, leverden geen aanwijzingen op voor schade aan de foetus.

Thiaziden passeren de placentabarrière en komen voor in navelstrengbloed. Er bestaat een risico op foetale of neonatale geelzucht, trombocytopenie, en mogelijk andere bijwerkingen die zich bij volwassenen hebben voorgedaan.

Gebruik bij specifieke populaties

zwangerschap

zwangerschapscategorie D

Gebruik van geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensinesysteem tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap vermindert de nierfunctie van de foetus en verhoogt de foetale en neonatale morbiditeit en mortaliteit. De resulterende oligohydramnioskan in verband worden gebracht met foetale longhypoplasie en skeletmisvormingen.Mogelijke neonatale bijwerkingen zijn schedelhypoplasie, anurie, hypotensie, nierfalen en dood. Wanneer zwangerschap wordt ontdekt, moetMICARDIS HCT zo snel mogelijk worden gestaakt. Deze bijwerkingen worden gewoonlijk in verband gebracht met het gebruik van deze geneesmiddelen in het tweede en derde trimester van de zwangerschap. In de meeste epidemiologische studies naar foetale afwijkingen na blootstelling aan antihypertensiva in het eerste trimester is geen onderscheid gemaakt tussen geneesmiddelen die het therenine-angiotensinesysteem beïnvloeden en andere antihypertensiva. In het ongebruikelijke geval dat er voor een bepaalde patiënte geen geschikt alternatief bestaat voor een behandeling met geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem beïnvloeden, breng de moeder dan op de hoogte van het potentiële risico voor de foetus.Voer seriële echografieën uit om de intra-amniotische omgeving te beoordelen. Als oligohydramnios wordt waargenomen, stop dan met MICARDIS HCT, tenzij dit levensreddend wordt geacht voor de moeder. Onderzoek van de foetus kan aangewezen zijn, afhankelijk van de zwangerschapsweek. Patiënten en artsen dienen zich er echter van bewust te zijn dat oligohydramnios pas kan optreden nadat de foetusirreversibel letsel heeft opgelopen. Baby’s met een voorgeschiedenis van blootstelling aan MICARDIS HCT in de baarmoeder moeten nauwkeurig worden geobserveerd op hypotensie, oligurie en hyperkaliëmie.

Verzorgende moeders

Het is niet bekend of telmisartan wordt uitgescheiden in menselijke melk, maar er is aangetoond dat telmisartan aanwezig is in de melk van zogende ratten.Thiaziden komen voor in menselijke melk. Vanwege de mogelijke nadelige effecten op de zogende zuigeling moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat het geneesmiddel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid van MICARDIS HCT bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Infecties met een voorgeschiedenis van in utero blootstelling aan een anangiotensine II-receptorantagonist dienen nauwlettend te worden geobserveerd op hypotensie, oligurie en hyperkaliëmie. Als oligurie optreedt, moeten de bloeddruk en de nierperfusie worden ondersteund. Verwisseltransfusie of dialyse kan nodig zijn om hypotensie te verhelpen en/of een gestoorde nierfunctie te vervangen.

Geriatrisch gebruik

In de gecontroleerde klinische onderzoeken (n=1017) was ongeveer20% van de met telmisartan/hydrochloorthiazide behandelde patiënten 65 jaar of ouder, en 5% was 75 jaar of ouder. Er werden geen algemene verschillen in effectiviteit en veiligheid van telmisartan/hydrochlorothiazide waargenomen bij deze patiënten in vergelijking met jongere patiënten. Andere gerapporteerde klinische ervaring heeft geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten aangetoond, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten. In het algemeen dient de dosering voor een oudere patiënt met voorzichtigheid te worden gekozen, gewoonlijk beginnend aan de lage kant van het doseringsbereik, vanwege de grotere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en van bijkomende ziekten of andere geneesmiddelentherapie.

Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornissen

Patiënten met biliaire obstructieve stoornissen of leverinsufficiëntie dienen de behandeling te beginnen onder nauwgezet medisch toezicht met gebruikmaking van de combinatie 40 mg/12,5 mg.

Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornissen

5 mg combinatie.

Telmisartan

Aangezien het grootste deel van telmisartan wordt geëlimineerd door galafscheiding, kan bij patiënten met biliaire obstructieve stoornissen of leverinsufficiëntie een verminderde klaring en hogere bloedspiegels worden verwacht.

Hydrochloorthiazide

Geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytenbalans kunnen een levercoma veroorzaken bij patiënten met een gestoorde leverfunctie of een progressieve leverziekte.

Gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis

De veiligheid en werkzaamheid van MICARDIS HCT bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CrCl ≤ 30 mL/min) zijn niet vastgesteld. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie worden MICARDIS HCT-tabletten niet aanbevolen. Bij patiënten met een lichte (CrCl 60 tot 90 mL/min) of matige (CrCl 30 tot 60 mL/min) nierfunctiestoornis is geen aanpassing van de dosis noodzakelijk.