Methylglyoxal-A Potential Risk Factor of Manuka Honey in Healing of Diabetic Ulcers
Abstract
Honing wordt al sinds de oudheid beschouwd als een middel bij wondgenezing. Er zijn echter nog onvoldoende ondersteunende robuuste gerandomiseerde trials en experimentele gegevens om honing volledig te accepteren als een effectief geneesmiddel bij wondverzorging. Van Manuka honing wordt beweerd dat het therapeutische voordelen heeft ten opzichte van andere honingsoorten. Recent is gedocumenteerd dat de uitgesproken antibacteriële activiteit van manuka honing, in ieder geval voor een deel, te danken is aan het reactieve methylglyoxal (MG). De concentratie MG in manuka honing is tot 100-maal hoger dan in conventionele honingsoorten. MG is een krachtig eiwit-glycatiemiddel en een belangrijke precursor van geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE’s). MG en AGE’s spelen een rol in de pathogenese van een verminderde wondgenezing bij diabetici en kunnen de structuur en functie van doelmoleculen wijzigen. Dit commentaar beschrijft de bezorgdheid dat MG in manuka honing de wondgenezing bij diabetische patiënten kan vertragen. Verder gedetailleerd onderzoek is nodig om de rol van honing/afgeleide MG in de genezing van diabetische ulcera volledig op te helderen. Wij pleiten voor gerandomiseerde gecontroleerde trials om de werkzaamheid en veiligheid van manuka honing in deze populatie vast te stellen.
1. Inleiding
De prevalentie van diabetes neemt wereldwijd snel toe. Het optreden van diabetische voetulcera is een ernstige complicatie die de kwaliteit van leven van patiënten negatief beïnvloedt. Onder personen bij wie diabetes mellitus is vastgesteld, is de prevalentie van voetulcera 4%-10%. De behandeling van voetulcera is langdurig en intensief en gaat gepaard met hoge kosten. Er zijn verschillende benaderingen ontwikkeld voor de behandeling van diabetische ulcera, waaronder lokale wondverzorgingstherapieën.
De huidige therapeutische producten die op grote schaal worden gebruikt bij wondverzorging, zoals zilver sulfadiazine, hydrogel, hydrocolloïd en alginaat verbanden geïmpregneerd met zilver, worden algemeen aanvaard als nuttig voor de bestrijding van bacteriële infecties. Het toenemende gebruik van ionisch zilver bij wondverzorging heeft geleid tot bezorgdheid over de ontwikkeling van bacteriële resistentie. Resistentie tegen zilver is reeds gedocumenteerd bij bacteriële isolaten waaronder Escherichia coli , Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumonie , Salmonella typhimurium en Acinetobacter baumani .
Met toenemende regelmaat richt de moderne geneeskunde de aandacht op natuurlijke producten met antimicrobiële activiteit en hun gebruik in de klinische praktijk. De belangrijkste argumenten voor het gebruik van natuurlijke producten zoals honing, aloë vera of curcumine zijn de lage kosten en de afwezigheid van het risico van antimicrobiële resistentie in vergelijking met conventionele wondverzorgingsproducten. Bovendien zijn sommige natuurlijke therapieën, zoals debridementstherapie met maden en faagtherapie, onlangs opnieuw onderzocht op hun potentiële bruikbaarheid bij de behandeling van moeilijk te genezen wonden.
2. Honing als traditioneel antimicrobieel middel
Honing wordt van oudsher gebruikt bij de behandeling van een breed spectrum van wonden. Het is goed gedocumenteerd dat honing kan fungeren als een antimicrobiële en antioxidatieve agent, evenals een immunomodulator met zowel pro- en anti-inflammatoire effecten (figuur 1). Recent onderzoek heeft zich geconcentreerd op de antimicrobiële activiteit van verschillende honingsoorten en niet zozeer op het effect ervan op de wondgenezing. Van honing afkomstig van de bloesem van Leptospermum spp. (manuka) wordt beweerd dat het therapeutische voordelen heeft ten opzichte van andere honingsoorten. Manuka honing vertoont een opmerkelijke antimicrobiële activiteit die niet kan worden toegeschreven aan de aanwezige peroxide . Het is gedocumenteerd dat de uitgesproken antibacteriële activiteit van manuka honing rechtstreeks afkomstig is van het methylglyoxal (MG) dat het bevat . Honing afkomstig van deze specifieke plant in Nieuw-Zeeland en Australië gaf aanleiding tot Medihoney-wijdverbreide medische honing. George en Cutting vergeleken de gevoeligheid van 130 klinische isolaten voor deze medische honing. Zij toonden aan dat manuka honing effectief is tegen een breed scala van micro-organismen, waaronder multiresistente stammen. In een zeer recente studie is gerapporteerd dat manuka honing antimicrobiële activiteit heeft tegen klinische isolaten van Campylobacter spp. Naast MG werken ook de waterstofperoxide, flavonoïden en aromatische zuren die in natuurhoning aanwezig zijn, als antimicrobiële stoffen.
Belangrijkste eigenschappen van manuka honing bij de behandeling van diabetische zweren. De zwarte pijl staat voor een bekende werking, de witte pijlen voor hypothetische werkingsmechanismen. MG: methylglyoxal; AGEs: advanced glycation end products; MRJP1: major royal jelly protein 1.
3. Klinisch bewijs voor het gebruik van honing bij de behandeling van chronische wonden
De bevindingen van dierstudies en van verschillende gerandomiseerde klinische trials met meer dan 2000 deelnemers hebben overtuigend bewijs geleverd dat honing de wondgenezing kan versnellen. Aan de andere kant, de kwaliteit van de gerapporteerde studies is variabel en het bewijs tot op heden ondersteunt honing alleen als een behandeling van milde tot matige oppervlakkige en gedeeltelijke dikte brandwonden . De auteurs van een recente systematische review beweren dat er onvoldoende bewijs is om de klinische praktijk te sturen voor andere soorten wonden. Jull en collega’s stelden vast dat met honing geïmpregneerde verbanden de genezing van veneuze ulcera niet significant verbeterden na 12 weken in vergelijking met gebruikelijke zorg. Bovendien gaven deze verbanden geen significante verbetering te zien in de tijd tot genezing, de verandering in ulcusoppervlakte, de incidentie van infectie of de kwaliteit van leven. Anderzijds suggereren twee zeer recente klinische studies dat de genezingstijd en de incidentie van infectie na behandeling met honing verminderd zijn in vergelijking met conventionele behandeling, en de resultaten zijn van klinisch belang. De belangrijkste beperking van deze twee studies is dat het aantal patiënten dat werd gerekruteerd voor inclusie onvoldoende was om statistische significantie te bereiken.
Manuka honing is de honingsoort die het vaakst wordt onderzocht in gerandomiseerde gecontroleerde studies. Zes trials (n = 701) recruteerden deelnemers met chronische wonden, waarvan drie deelnemers met beenulcera. In alle drie de studies werd een manuka honing verband gebruikt. Deelnemers met diabetes in de voorgeschiedenis werden in twee trials uitgesloten. Hoewel, diabetische deelnemers met veneuze ulcera werden niet uitgesloten in de resterende studie , werd het effect van manuka honing in de behandeling van ulcera bij patiënten met diabetes niet specifiek onderzocht.
Non-manuka honing werd onlangs vergeleken met povidon jodium in de behandeling van Wagner type II diabetische voetulcera . Ulcus genezing was niet significant verschillend in beide groepen en de auteurs concludeerden dat honing dressing een veilig alternatief verband voor de behandeling van diabetische voet ulcera vertegenwoordigt. Eddy en Gideonsen rapporteerden een geval waarbij gewone honing werd aangebracht op diabetische ulcera aan de hiel en voorvoet van de patiënt om amputatie van het been te voorkomen. Granulatieweefsel verscheen binnen 2 weken en de zweren genazen in 6-12 maanden.
Het effect van verschillende honingsoorten op genezing is niet in vivo vergeleken, noch in het dierlijke, noch in het menselijke model. Het zou interessant zijn om de effectiviteit van verschillende honingsoorten te vergelijken in gerandomiseerde gecontroleerde klinische trials waarbij deelnemers met diabetische ulcera worden gerekruteerd. Het is beschreven dat de Slowaakse bos honing heeft vergelijkbare antibacteriële activiteit als manuka honing tegen nosocomiale en huidpathogenen in vitro .
4. Methylglyoxal Concentraties in Honing
MG en andere dicarbonyls zijn geïdentificeerd in een reeks van voedingsmiddelen en dranken, waaronder wijn , bier , brood , soja en honing . MG in manuka honingen is afgeleid van de niet-enzymatische omzetting van dihydroxyaceton die optreedt bij hoge niveaus in de nectar . Vers geproduceerde manuka honing bevatte lage gehaltes MG (139-491 mg kg-1) maar tijdens opslag bij 37°C steeg het gehalte. Het MG-gehalte in multiflorale honingsoorten is laag, variërend van 0,4 tot 5,4 mg kg-1 . In twee studies werden hoge gehalten MG gerapporteerd in manuka honing, variërend van 48 tot 743 mg kg-1 en 189 tot 835 mg kg-1 , respectievelijk. Er is gesuggereerd dat concentraties van MG boven 150 mg kg-1 direct verantwoordelijk zijn voor de karakteristieke antibacteriële eigenschappen van manuka honing. Biologische eigenschappen van MG en AGEs
De 1,2-dicarbonylverbindingen, waaronder MG, glyoxal en 3-deoxyglucosone, worden endogeen gegenereerd door celmetabolisme, glucose-oxidatie en lipide-peroxidatie of door afbraak van koolhydraten in voedingsmiddelen en dranken. Zeer reactieve dicarbonyls vallen de lysine-, arginine- (Arg) en cysteïneresten aan van eiwitten met een lange levensduur, zoals collagenen, om onomkeerbare AGE’s te vormen die veranderingen in de collageenpathofysiologie veroorzaken die resulteren in een verstoring van de normale remodellering van de collageenmatrix.
AGE’s zijn complexe, heterogene moleculen die eiwitcrosslinking veroorzaken, bruinverkleuring vertonen en fluorescentie genereren. Niet alle AGE’s zijn geïdentificeerd en de mechanismen die aan hun vorming ten grondslag liggen, blijven onduidelijk. AGE’s oefenen hun werking rechtstreeks uit of via een receptorsysteem dat twee soorten AGE-receptoren op de celoppervlakken omvat. Er is vastgesteld dat een groot deel van de AGE’s en hun precursoren in het lichaam afkomstig zijn van exogene bronnen.
MG-geïnduceerde modificaties van Arg-residuen in collageen zouden een sleutelfactor kunnen zijn in de verminderde afbraak van collageen die fibrose bevordert bij chronische weefselinfecties. Interessant is dat MG het schijnbare moleculaire gewicht van collageen verhoogde, wat suggereert dat de collageen cross-linking verhoogd is. MG verandert ook de structuur en functie van vele belangrijke immunologische eiwitten en enzymen, en vermindert de efficiëntie van de perifere bloed immuun-cel respons . De toediening van MG aan ratten induceerde ernstige negatieve veranderingen in de huidvaten, wat wijst op een verminderde perifere perfusie door een verstoorde microcirculatie. Bovendien stelden auteurs vast dat zweren in MG-behandelde ratten geen actief migrerende cellen uit perifere gebieden leverden.
Behandeling van menselijke huidfibroblasten met 400 M MG resulteert in versnelde veroudering en het verschijnen van het senescent fenotype .
6. De rol van MG en AGE’s in de aantasting van de wondgenezing bij diabetes
De omvang van MG-schade bij diabetes is enorm, omdat MG in staat is adducten te vormen op eiwitten, lipoproteïnen en DNA’s op elke plaats waar zijn concentratie hoog is. Er is ook gesuggereerd dat MG-glycatie een verband zou kunnen vormen tussen diabetes en infectiegevoeligheid. MG-geïnduceerde immuunschade zou een verband kunnen leggen tussen hyperglykemie en diabetes-gerelateerd infectierisico .
Gegevens uit recente experimentele studies wijzen erop dat niet alleen MG maar ook AGE’s een rol kunnen spelen in de pathogenese van een verminderde wondgenezing bij diabetici en afzonderlijke gevolgen zouden kunnen hebben voor de immuniteit . Verhoogde accumulatie van AGE’s, samen met expressie van hun receptoren, worden in verband gebracht met de vorming van diabetische atheromateuze laesies, waardoor deze destabiliseren, ischemie-geïnduceerde neovascularisatie en vorming van collaterale circulatie belemmeren, de extracellulaire matrix van de bloedvaten uitbreiden en de expressie van endotheliaal lachgas synthetase verstoren
De accumulatie van AGE’s in de extracellulaire matrix veroorzaakt afwijkende cross-linking, wat resulteert in verminderde elasticiteit van de bloedvaten. Er is ook aangetoond dat de migratie van keratinocyten wordt geremd door de accumulatie van AGE’s onder hoge-glucose-omstandigheden. Bij diabetes kunnen AGE’s de activiteit van neutrofielen versterken, met veranderingen in het celbiologisch gedrag tot gevolg, wat een van de belangrijkste oorzaken van chronische ontsteking zou kunnen zijn. De aanhoudende ontstekingsreactie treedt op na de interactie van AGE’s met hun receptoren en het vrijkomen van ontstekingsbevorderende mediatoren zoals tumornecrosefactor α en de productie van destructieve matrixmetalloproteïnasen die de wondsluiting beperken . Bovendien hebben Goova et al. aangetoond dat het blokkeren van receptoren voor AGEs de verminderde wondgenezing bij diabetische muizen herstelt.
7. Conclusie
Een aantal gerandomiseerde klinische trials suggereren dat honing van medische kwaliteit de wondgenezing bevordert, maar de meeste van hen hebben geen diabetische patiënten met chronische beenulcera geïncludeerd en bijna driekwart van de klinische trials hebben zich gericht op het gebruik van honing voor acute wonden, met name brandwonden. In het algemeen gaat het herstel van weefselschade bij diabetische voetziekten gepaard met verschillende pathofysiologische mechanismen. Omdat manuka honing hoge gehaltes MG bevat, speculeren wij dat patiënten met diabetes risico kunnen lopen door ofwel het directe negatieve effect van MG op cellen en componenten in de wond of de indirecte vorming van AGEs, die het wondgenezingsproces kunnen verstoren.
Wij geloven dat honing een effectief alternatief verband is voor de behandeling van vele soorten chronische wonden. MG kan echter een nadelig effect hebben op diabetische ulcera. Verder onderzoek is nodig om het effect van van honing afkomstige MG bij de behandeling van diabetische ulcera volledig op te helderen. Daarnaast moeten honingsoorten met verschillende gehaltes MG worden onderworpen aan gerandomiseerde vergelijkende klinische studies bij de behandeling van diabetische ulcera.