In de geneeskunde verwijst een “dosis” naar de hoeveelheid van een bepaald geneesmiddel die door een patiënt wordt ingenomen. Bij dialyse wordt de “dosis” echter afgemeten aan het effect dat een bepaald recept oplevert. Meer in het bijzonder gaat het om de hoeveelheid van een bepaalde toxische marker die uit het bloed van een patiënt wordt verwijderd. Ureum en creatinine zijn de meest gebruikelijke markers die worden gebruikt om de toereikendheid van de dialysedosis te meten. Zij worden gemeten als surrogaatmarkers voor de efficiëntie van een dialysebehandeling om het bloed te zuiveren van toxines en metabolische eindproducten. Door een adequate hoeveelheid van deze marker te verwijderen (d.w.z. een adequate dialysedosis te bereiken), is het mogelijk de morbiditeit en mortaliteit te verminderen, symptomen onder controle te houden en de levenskwaliteit te verbeteren.

Veel methoden zijn voorgesteld om de dialysedosis te meten; de meest gebruikte is echter de Kt/V ureum. Ureum is een kleine, in water oplosbare verbinding die wordt gevormd uit de afbraak van aminozuren en afhankelijk is van de eiwitinname en -afbraak. Vele vroege studies wezen uit dat ureum een belangrijk lichaamsgif is (1) en het werd oorspronkelijk beschouwd als een goede surrogaatmarker voor andere pathogene oplosmiddelen (2). Ureum wordt tegenwoordig gebruikt om de dosis van dialyse te kwantificeren vanwege zijn overvloed bij nierinsufficiëntie, gemak van meting, groot distributievolume, en goede dialyseerbaarheid(3-5).

Het concept achter Kt/V ureum ontstond uit een heranalyse van de National Cooperative Dialysis Study (NCDS) door Gotch en Sargent in 1985(6). De onderzoekers toonden aan dat klinische resultaten beter konden worden voorspeld wanneer de dialysedosis werd uitgedrukt als het product van dialyse-ureumklaring (K) en behandelingstijd (t), gedeeld door het ureum-distributievolume (V)(6-8). Het resultaat was een uitdrukkingsloos getal dat het volume ureum beschreef dat tijdens een dialysesessie werd geklaard in verhouding tot het volume ureum dat in het lichaam werd gedistribueerd(2)(zie hieronder).

Aannemende dat er geen ultrafiltratie of ureumproductie plaatsvindt, kan de geleverde Kt/V ureum worden berekend uit de ureumconcentratie aan het begin en het einde van de dialyse met behulp van onderstaande formule(3). In de vergelijking staat ln voor de natuurlijke logaritme, C0 is de oorspronkelijke ureumconcentratie, en Ct is de eindconcentratie van het ureum.

Kt/V=ln(C0/Ct )

Helaas kan een dergelijke eenvoudige vergelijking geen rekening houden met andere factoren die van invloed kunnen zijn op de toegediende dosis dialyse(3,9). De eindconcentratie van ureum hangt niet alleen af van de verwijdering van ureum door de dialysator, maar ook van de aanmaak van ureum (G) en de convectieve effecten van ultrafiltratie. Ook het verdelingsvolume voor ureum (V) ligt niet vast en varieert naar gelang van de intradialytische waterverwijdering. Daarom is ureumkinetische modellering (UKM) (soms ook formele UKM genoemd) ontwikkeld als een nauwkeuriger methode om Kt/V te bepalen(1,3,9-11). Deze modellen simuleren de beweging van ureum tijdens de dialysesessie en leiden waarden voor V en G af om de dialysedosis te berekenen(3,10,11)(zie tabel 1). Deze vergelijkingen kunnen dus rekening houden met de storende effecten van ultrafiltratie en van ureumproductie(9,11).

Tabel 1

Variabelen geschat met behulp van Ureum Kinetic Modeling (UKM)
Variabele	Uitleg
V	Volume van distributie van ureum, dat nauw overeenkomt met lichaamswater
G	Snelheid van aanmaak van ureum tijdens dialyse
PCRn	Genormaliseerde eiwitkatabolisatiesnelheid op het lichaamsgewicht in Kg, die wordt geschat uit G; bij stabiele patiënten is PCRn gelijk aan eiwit uit de voeding
K	Dialyzer klaring geëxtrapoleerd uit de dialyzer massa transfer oppervlakte coëfficiënt (KoA)
Tabel aangepast van referentie (10)

UKM is momenteel de voorkeursmethode voor het bepalen van Kt/V volgens de KDOQI-richtsnoeren(4) van de National Kidney Foundation en werd gebruikt in de hierboven besproken NCDS-heranalyse(6). Er zijn verschillende UKM’s ontwikkeld om Kt/V te kwantificeren, waaronder de single-pool Kt/V, equilibrated Kt/V, en wekelijkse standaard Kt/V.

Single-Pool Kt/V (spKt/V)

Het meest gebruikelijke model voor het berekenen van Kt/V is gebaseerd op de aanname dat ureum zich slechts in één compartiment (of pool) van het lichaam bevindt(2,9,12). Dit idee van een single-pool Kt/V (spKt/V), voorspelt een lineaire daling van ureum en een onmiddellijke evenwichtsbepaling tussen het bloed- en weefselcompartiment na dialyse. De spKt/V wordt dus berekend door meting van de BUN-concentratie vóór de dialyse, gevolgd door de BUN-concentratie na de dialyse, 10-15 seconden na het einde van de dialyse(4,7). De vertragingstijd wordt gebruikt om rekening te houden met de verstorende effecten van de recirculatie van bloed binnen de fistel(7,11). De huidige KDOQI richtlijnen voor hemodialyse adequaatheid bevelen aan dat de minimaal adequate dosis voor conventionele, driemaal per week behandeling een spKt/V van 1,2 is, met een streefdosis van 1,4(4).

De onderstaande vergelijking is een voorbeeld van een vereenvoudigde, tweede generatie logaritmische UKM-formule die wordt gebruikt om spKt/V te berekenen, waarbij ln de natuurlijke logaritme is, R de postdialyse/predialyse serumureumratio, t de behandeltijd (in uren), UF het ultrafiltratievolume (in liters), en W het postdialyse lichaamsgewicht van de patiënt(2,13). Er moet echter worden opgemerkt dat deze vergelijking alleen nauwkeurig is wanneer zij wordt toegepast op dialyse die driemaal per week gedurende 2,5-5 uur wordt gegeven(4).

Geëquilibreerde Kt/V (eKt/V)

In tegenstelling tot spKt/V, erkent de geëquilibreerde Kt/V (eKt/V) dat ureum niet beperkt is tot één compartiment van het lichaam. Hoewel de ureumconcentratie in het bloed aan het eind van een dialysesessie laag is, zal het ureum uiteindelijk uit de cellen diffunderen en weer in de extracellulaire ruimte terechtkomen. In feite is de volledige equilibratie van ureum tussen het bloed- en weefselcompartiment pas 30-60 minuten na het einde van de dialyse voltooid(2,7). Het verschil tussen de ureumconcentratie in het bloed aan het eind van de dialyse en de concentratie na volledige stabilisatie wordt “ureum rebound” genoemd. Aangezien spKt/V-modellen geen rekening houden met dit rebound-effect, overschatten zij waarschijnlijk de hoeveelheid dialyse die de patiënt heeft ondergaan(7,9,11). Daarom werd de eKt/V (soms dubbelpool Kt/V genoemd) ontwikkeld om rekening te houden met de effecten van ureumrebound en de toegediende dialysedosis nauwkeuriger weer te geven.

Gelukkig hoeven patiënten niet 30-60 minuten langer in het centrum te blijven terwijl het ureum in evenwicht is. Rebound kan worden voorspeld op basis van een niet-geëquilibreerde serumureumconcentratie na de dialyse en de spKt/V, zoals hieronder weergegeven(7,9). Merk op dat de vergelijking verandert naargelang de patiënt dialyseert met een arterieel-veneuze toegang (bv. AV-fistel) of strikt veneuze toegang (bv. CV-katheter).

Arteriële toegang: eKt/V=spKt/V- (0.6×spK/V)+0.03

Veneuze toegang: eKt/V=spKt/V- (0.47×spK/V)+0.02

Weekelijkse standaard Kt/V (stdKt/V)

De belangstelling voor frequentere hemodialyse heeft geleid tot de creatie van een wekelijkse standaard Kt/V (stdKt/V) (14). In tegenstelling tot spKt/V en eKt/V – die het effect van eenmalige, intermitterende behandelingen beschrijven – biedt stdKt/V behandelingsinformatie voor een breed spectrum van dialysebehandelingen, waaronder hemodialyse met variabele frequentie (twee tot zeven sessies per week), continue en intermitterende peritoneale dialyse, en continue niervervangingstherapieën voor acuut nierfalen. Als zodanig kan ureumkinetische modellering met stdKt/V nuttig zijn voor het vergelijken van verschillende behandelingsregimes en modaliteiten(2,7,15).

De ontwikkeling van een stdKt/V was noodzakelijk omdat de berekeningen van single pool en equilibrated Kt/V, die worden gemeten door de pre- en post-dialyse ureumconcentraties te nemen, de dosis van frequentere HD-regimes niet nauwkeurig weerspiegelen. Deze oorspronkelijke modellen zijn onnauwkeurig omdat de totale hoeveelheid verwijderd ureum per tijdseenheid afneemt naarmate de dialysebehandelingstijd toeneemt (dat wil zeggen dat er niet zoveel ureum wordt verwijderd als de dosis toeneemt). Daarom was een nieuw model – de stdKt/V – nodig om de toegediende dialysedosis nauwkeurig weer te geven. Bij de bepaling van de stdKt/V worden de ureumklaring, de ureumproductie en de ureumconcentratie in het bloed over een periode van een week berekend en genormaliseerd naar het lichaamswater (of beter gezegd, het totale distributievolume van ureum). Een minimale stdKt/V van 2,0 per week wordt door de KDOQI-richtlijnen voor alle patiënten aanbevolen en komt ongeveer overeen met de wekelijkse dosis van drie afzonderlijke dialysebehandelingen met een spKt/V van elk 1,2(4). Uit figuur 1 blijkt dat de spKt/V van de dialysesessies per week niet zomaar kunnen worden opgeteld om de weekdosis te bepalen; er moet een specifieke stdKt/V-formule worden gebruikt.

Figuur 1. Het verband tussen spKt/V en stdKt/V is niet lineair. Voor een standaardsessieduur van 3,5 uur is te zien dat om een wekelijkse stdKt/V van 2,0 te bereiken, voor driemaal per week dialyseren een spKt/V van 1,2 nodig is. Gebaseerd op referentie (20)

Ureumreductieverhouding (URR)

Omwille van de complexiteit van UKM, werd de ureumreductieverhouding (URR) voorgesteld als een eenvoudiger alternatief om de dialysedosis te meten. De URR, die in procenten wordt uitgedrukt, verwijst naar de vermindering van de serumureumconcentratie tijdens de dialysebehandeling en is wiskundig gerelateerd aan spKt/V, zoals hieronder weergegeven(7). In de vergelijkingen staan Ct en C0 voor respectievelijk de serumureumconcentratie na en vóór de dialyse.

De URR correleert goed met dialyse-uitkomsten en wordt door de KDOQI-richtlijnen erkend als een aanvaardbare methode om de dialysedosis te kwantificeren. In tegenstelling tot de UKM kan er echter aanzienlijke variabiliteit optreden omdat de URR geen rekening houdt met intradialytische ureumproductie of ultrafiltratie(2,4). Om een adequate klaring te bieden, bevelen de KDOQI-richtlijnen aan dat conventionele drievoudige wekelijkse hemodialysebehandelingen van minder dan 5 uur een minimale URR van 65% moeten hebben met een doeldosis van 70%(4).

Invloed van residuele ureumklaring (KR)

Vorige studies hebben aangetoond dat de natieve residuele ureumklaring (KR) van een patiënt de behoefte aan dialyse aanzienlijk kan verminderen en een belangrijke invloed kan hebben op de mortaliteit(16). Hoewel de omvang van deze klaring schijnbaar klein is, is KR een continu proces dat dient om de toename van toxines tussen dialysebehandelingen te verzachten(4,9). Veel praktiserende nefrologen compenseren de residuele functie niet bij het berekenen van de hemodialyse dosis vanwege het ongemak en de kosten van de metingen. Belangrijker is dat dergelijke praktijken ook een negatieve psychologische impact kunnen hebben, omdat patiënten hun dialysedosis voortdurend zouden zien toenemen naarmate hun ziekte voortschrijdt en de eigen nierfunctie verloren gaat(9). Er zijn echter verschillende methoden beschikbaar om KR in de hemodialyse klaring op te nemen. Deze methoden worden in detail besproken in de meest recente KDOQI richtlijnen, en vallen buiten het bestek van deze bespreking(4). In tegenstelling tot hemodialyse wordt bij metingen van de peritoneale dialysedosis gewoonlijk rekening gehouden met KRF als onderdeel van de adequate verwijdering van oplosmiddelen.

Andere markers van dialysedosis

Hoewel ureum de meest gebruikte marker is om de dialysedosis te kwantificeren, is ureum niet nauw gecorreleerd met de verwijdering van grotere in water oplosbare verbindingen, eiwit-gebonden oplosmiddelen, of middelmoleculen(2,5). Als zodanig worden andere moleculen zoals β2-microglobumin(17), cystatine-C(18), en fosfaat(19) momenteel onderzocht als alternatieve markers van dialysedosis. Ureumverwijdering en het bereiken van Kt/V doelen wordt vaak “dialyse adequaatheid” genoemd, hoewel het duidelijk is dat dit alleen van toepassing is op de verwijdering van kleine opgeloste stoffen. Een alomvattende adequate behandeling is zeker veel meer dan dit en omvat verschillende parameters zoals bloeddrukcontrole, elektrolyten- en volumehemostase, en zuur-base-evenwicht, onder andere.