Incidence and Demographics

Angiosarcoom kan in elk deel van het lichaam ontstaan, maar komt vaker voor in weke delen dan in botten. De piekleeftijd van incidentie lijkt het 7de decennium te zijn, en mannen worden meer getroffen dan vrouwen. Het hoofd-halsgebied is waarschijnlijk de meest voorkomende plaats van diagnose, en de meest voorkomende plaats van ontwikkeling van angiosarcoom door bestraling is de borst. Na rhabdomyosarcoom is angiosarcoom waarschijnlijk het tweede meest voorkomende sarcoom dat ontstaat uit kiemceltumoren.16

Pathogenese

De meest voorkomende oorzaak van angiosarcomen blijkt therapeutische bestraling te zijn, die een algemeen erkende oorzaak was van leverangiosarcomen in de tijd dat het thoriumbevattende contrastmiddel Thorotrast werd gebruikt.17 Momenteel is de borst de meest voorkomende anatomische plaats die door bestraling geïnduceerd angiosarcoom vertoont.18

Angiosarcomen kunnen ontstaan na blootstelling aan vinylchloride, hoewel zij zelfs in een blootgestelde populatie zeldzame tumoren blijven.19 Angiosarcomen worden ook waargenomen na lymfoedeem door eender welke oorzaak, zij het chirurgisch, filarieel of congenitaal, en worden gedefinieerd als het Stewart-Treves-syndroom.20

Pathologische kenmerken

Zachtweefselangiosarcomen zijn multinodulaire hemorragische massa’s vaak met secundaire cystische degeneratie en necrose. Ze vertonen een breed spectrum van morfologische verschijningen, gaande van gebieden met goed gevormde, anastomoserende bloedvaten (figuur 3a) tot massieve vellen van hoogwaardige epithelioïde of spindelcellen zonder duidelijke vasoformatie (figuur 3b,c). Meerdere patronen kunnen in dezelfde tumor aanwezig zijn. Vasoformatieve gebieden bestaan uit wijdvertakte kanalen bekleed door atypische endotheelcellen die intraluminale toppen en papillaties vormen. Vaste gebieden zonder vasoformatie bestaan uit hooggradige spindel- en epithelioïde cellen met overvloedig amfofiel tot licht eosinofiel cytoplasma, grote vesiculaire kernen en prominente nucleoli. Tumoren waarin deze epithelioïde cellen overheersen, worden geclassificeerd als “epithelioïde angiosarcoom”. Ze worden vaak verward met carcinomen omwille van morfologische en immunofenotypische gelijkenissen.21, 22 De grote meerderheid van angiosarcoma’s van weke delen zijn hooggradige neoplasma’s met een snelle mitotische activiteit, coagulatieve necrose en aanzienlijke nucleaire atypie. Uitgebreide bloeding is vaak aanwezig en kan wijzen op een hematoom. Zorgvuldige bemonstering kan noodzakelijk zijn om kwaadaardige cellen te documenteren.

Angiosarcomen brengen de typische vasculaire markers tot expressie: CD34, CD31, Fli1, ERG en soms podoplanine (D2-40), een lymfemarker.23, 24, 25, 26 Gezien de verschillen in gevoeligheid en specificiteit moet een panel van antilichamen worden gebruikt.23, 24, 25 Sommige angiosarcomen komen ook epitheliale antigenen (EMA, Cam5.2 en AE1/3) tot expressie, een feit waarmee rekening moet worden gehouden bij de onderscheiding van deze angiosarcomen van carcinomen. Immunokleuring voor het Kaposi-sarcoom herpesvirus is negatief.

Genetica

Bij genexpressieprofilering vertonen angiosarcomen een duidelijke upregulatie van vasculaire-specifieke receptor tyrosinekinasen, waaronder TIE1, KDR, TEK en FLT1, in vergelijking met andere sarcomen.27 In een subset (10%) van tumoren werden KDR-mutaties (coderend voor VEGFR2) geïdentificeerd, die correleren met een sterke KDR-eiwitexpressie en anatomische locatie van de borst, ongeacht de blootstelling aan bestraling.27 De hotspot-mutaties waren verspreid over de extracellulaire, transmembrane en kinasedomeinen van KDR. Transiënte transfectie van de KDR-mutanten toonde ligand-onafhankelijke activering van het kinase, die werd geremd door specifieke KDR-remmers, zoals sunitinib en sorafenib.27

Verder is een hoge mate van MYC-amplificatie op 8q24 een consistent kenmerk van stralingsgeïnduceerd en lymfoedeem-geassocieerd angiosarcoom.28, 29 FLT4 (coderend voor VEGFR3) co-amplificatie op 5q35 wordt gedetecteerd in 25% van secundaire angiosarcoom. Zowel MYC- als FLT4-genafwijkingen zijn tot nu toe niet gerapporteerd in stralingsgeassocieerde atypische vasculaire laesies en kunnen dienen als een krachtige moleculaire of immunohistochemische test in moeilijke gevallen (figuren 3d-f).29, 30, 31 Het meest voorkomende amplificatiepatroon voor zowel MYC als FLT4 is aanwezig als grote, confluente, meestal afzonderlijke regio’s in plaats van afzonderlijke kleine signalen, bekend als ‘homogene kleuringregio’s’ (figuur 3f). Een kleine subset van primaire angiosarcomen (d.w.z. borst en bot) heeft ook aangetoond MYC-genamplificatie te dragen.32 In onze ervaring werd MYC-amplificatie niet gedetecteerd in stralingsgeïnduceerde sarcomen die geen angiosarcoomfenotype vertonen.29

MYC heeft een cruciale rol in groeiregeling, differentiatie en apoptose, en de afwijkende expressie ervan wordt in verband gebracht met verschillende kankers. Meer recent werd ook aangetoond dat MYC een belangrijke bijdrage heeft in tumorangiogenese,33, 34 door de upregulatie van één van zijn directe doelwitten, de miR-17-92 cluster. De voorspelde doelwitten van miR-17-92 cluster zijn trombospondine-1 (THBS1), dat codeert voor een krachtige endogene inhibitor van angiogenese, en bindweefselgroeifactor (CTGF), dat codeert voor een extracellulaire matrix-geassocieerd molecule die betrokken is bij angiogenese en metastatische progressie.34 Inderdaad, een significante upregulatie van miR-17-92 cluster is aanwezig in MYC-amplificatie angiosarcoom in vergelijking met angiosarcoom zonder MYC amplificatie en andere vasculaire laesies.32 De mRNA expressie van zowel THBS1 als CTGF bleek significant te zijn gedownreguleerd in het MYC-geamplificeerde angiosarcoom in vergelijking met andere subsets.32 Aldus speelt MYC-amplificatie een cruciale rol in het angiogene fenotype van angiosarcoom via upregulatie van het miR-17-92 cluster, dat vervolgens trombospondine-1 (THBS1) downreguleert, een krachtige endogene remmer van angiogenese.32

In tegenstelling tot andere sarcomen met complexe genomica, vertoont angiosarcoom een zeer laag niveau van alteraties in de p53 en PIK3CA/AKT/mTOR pathways. Meer bepaald werden er geen PTEN-mutaties geïdentificeerd in een grote reeks angiosarcomen, zowel in primaire als secundaire gevallen.35 Bovendien werden p53-mutaties gedetecteerd in slechts 4% van de gevallen, ondanks de overexpressie van P53 door immunohistochemie in 49% van de tumoren. Verrassend was dat de overexpressie van het P53 eiwit correleerde met een inferieure ziektevrije overleving. Gefosforyleerd ribosomaal proteïne S6 kinase (p-S6K) en/of gefosforyleerde eukaryotische translatie initiatie factor 4E bindend proteïne 1 (4E-BP1) overexpressie werd waargenomen in 42% van de patiënten, wat wijst op frequente activering van de PIK3CA/AKT/mTOR pathway.35 Er werden geen BRAF- of NRAS-hotspotmutaties gedetecteerd.

Site-specifieke pathologische en genetische bevindingen

Angiosarcomen in hoofd en nek vormen de meest voorkomende subset en hebben een voorliefde voor de aan de zon blootgestelde huid van de hoofdhuid bij oudere personen. Hun morfologisch uitzicht is enigszins verschillend van andere locaties door de gemeenschappelijke associatie met een zwaar lymfocytair infiltraat dat de bevindingen kan vertroebelen (figuur 3g). De laesies bestaan meestal uit een bedrieglijke maar sterk infiltratieve vaatproliferatie, bekleed met betrekkelijk uniforme cellen, met weinig cytoplasma en kleine maar hyperchromatische kernen. Wegens de subtiele cytologische kenmerken van maligniteit en het dichte ontstekingsinfiltraat kan een openlijke diagnose van angiosarcoom herhaalde kernbiopsies vereisen. Er zijn tot nu toe geen specifieke moleculaire afwijkingen in verband gebracht met deze klinisch-pathologische subset.

Primair borstangiosarcoom vertegenwoordigt een uniek subtype, dat voorkomt bij jongere vrouwen (piek in het 3de en 4de decennium van het leven), diep in het borstparenchym. Niet zelden zijn de letsels vrij goed gedifferentieerd en bestaan ze uit kleine tot middelgrote vasculaire kanalen, bekleed met afgeplatte en betrekkelijk onbedekte endotheelcellen (figuur 3h,i). In sommige gevallen doet de morfologie sterk denken aan een hemangioom en is een definitief onderscheid wellicht niet mogelijk in kleine kernbiopten. De belangrijkste onderscheidende factor is het diffuse infiltratieve groeipatroon binnen het borstparenchym, dat kan helpen bij het uitsluiten van een goedaardig vasculair neoplasma in een grotere biopsie/lumpectomie. Primair borstangiosarcoom is ook het enige subtype waarvoor is aangetoond dat de histologische gradering (een gradatieschema met drie niveaus op basis van de mate van vaatvorming en cytologische atypie) correleert met het resultaat.36, 37 Dit concept is echter onlangs in twijfel getrokken door Nascimento et al38 , die geen correlatie vonden tussen de histologische graad en de overleving. Grotere studies, met patiënten die in één instelling homogeen zijn behandeld, zijn nodig om de rol van histologische classificatie in deze subgroep van angiosarcomen te verduidelijken. Ongeveer 10% van de gevallen vertoont activerende mutaties in het KDR-gen (coderend voor VEGFR2).27

Radiation-induced and lymphedema-associated angiosarcoma zijn cutane laesies die ofwel in het bestralingsveld (meestal radiotherapie voor borstkanker) of in gebieden die blootgesteld zijn aan chronisch lymfoedeem (meestal secundair aan borstkanker) ontstaan. De patiënten presenteren zich meestal met meerdere, slecht gedefinieerde hemorrhagische plaques of stevige knobbels op de huid. Microscopisch gezien omvatten de laesies de dermis en in lokaal gevorderde gevallen breiden ze zich uit tot onderliggend zacht weefsel en/of restparenchym van de borst. De tumoren hebben een infiltratieve groei en een variabele graad van vasoformatieve kenmerken. Vaak vertonen de tumoren een overwegend solide patroon, waarbij goed gevormde vasculaire kanalen een meer focale bevinding zijn. De lesionale cellen zijn rond tot epithelioïde, met slecht gedefinieerde celgrenzen en schaars amfofiel cytoplasma en vergrote kernen met ofwel dicht hyperchromatisch ofwel vesiculair chromatine met prominente nucleoli. De morfologie van het lymfoedeem-geassocieerd angiosarcoom (Stewart-Treves-syndroom) recapituleert zeer sterk de kenmerken die hierboven voor stralingsgeassocieerde ziekte zijn beschreven. De meeste angiosarcomen (>90%) in deze groep vertonen een hoge mate van MYC-amplificatie en in ongeveer 25% co-amplificatie van FLT4 (coderend voor VEGFR3), die gemakkelijk kan worden gedetecteerd door FISH.29

Prognostische factoren

Zachtweefselangiosarcomen zijn agressieve maligniteiten met een hoog percentage tumorgerelateerde sterfgevallen. Meer dan de helft overlijdt binnen het eerste jaar.39 Kenmerken die geassocieerd zijn met een slechte uitkomst zijn oudere leeftijd, retroperitoneale lokalisatie, grote omvang en hoge Ki-67 waarden.39, 40