T cellen zijn de circulerende soldaten van ons adaptief immuunsysteem, geïllustreerd door hun vermogen om de minieme verschillen te onderscheiden tussen de eigen en niet-zelf antigenen die typisch op tumoren worden aangetroffen. T-cellen zijn de primaire doelwitten in recente therapeutische modaliteiten van immunotherapie zoals immuuncheckpointblokkade en adoptieve T-celtherapie. Terwijl checkpoint-blokkade, door het loslaten van “immunosuppressieve remmen”, “uitgeputte” endogene T-cellen verjongt om effectieve antitumorresponsen te induceren, vertrouwt adoptieve T-celtherapie op infusie van goed uitgeruste T-cellen (super-soldaten) om tumoren te genezen. Als zodanig, hoe therapeutisch geschikte T cellen te produceren om de harde tumor micro-omgeving te overwinnen is de sleutel tot klinisch succes.

Door het uitvoeren van een systematisch literatuuronderzoek en elegant ontworpen experimenten, selecteerden Gurusamy et al. cel expansie, geheugen-achtige eigenschappen, en lage hoeveelheden reactieve zuurstof species (ROS) en γH2AX (een uitlezing van DNA schade) als essentiële kenmerken van therapeutisch effectieve antitumor T cellen. Om deze fenotypes in T-cellen te verrijken, gebruikten zij CRISPR-Cas9 om kinases te verwijderen met aanhoudende activiteit stroomafwaarts van T cel receptor (TCR) signalering. Intrigerend was dat van de 25 kinasen waarop ze zich richtten, de verwijdering van p38α kinase de enige effectieve modulatie bleek om alle vier de eigenschappen te verbeteren. Zij pasten farmacologische remming van p38α (p38αi) toe en stelden vast dat p38αi genetische deletie van p38α fenocopieerde met betrekking tot het verbeteren van de voornoemde fenotypes van T cellen, in het bijzonder in CD8+ T cellen. Tenslotte integreerden zij p38αi in hun protocol voor snelle expansie van menselijke T-cellen op klinische schaal, evenals in de generatie van tumorantigeenspecifieke T-cellen, waaronder αCD19 CAR-T-cellen. Hun resultaten toonden aan dat p38αi leidde tot een verhoogde celoverleving en geheugen T cel-geassocieerde markers, evenals een verbeterde effector functie. Het belangrijkste is dat ex vivo p38αi-gepreconditioneerde T-cellen, na transfer naar tumordragende muizen, tumorgroei duidelijk onderdrukten en de overleving van muizen verbeterden, waarmee de weg werd vrijgemaakt voor klinisch relevante interventies.

Ondanks deze opwindende resultaten is aanvullende informatie nodig. Gezien het feit dat p38α een belangrijk kinase is dat signalen van TCR stimulatie transduceert die essentieel zijn voor T cel activering en functie, zou het interessant zijn om te bepalen hoe p38αi T cel expansie en effector functies aanstuurt. Hiertoe zou de betrokkenheid van de andere twee belangrijke signaalwegen, zoals PI3K-AKT-mTOR en NF-κB, downstream van TCR signalering, onderzocht moeten worden. Verder inzicht in waarom p38αi bij voorkeur CD8+ T cellen beïnvloedt, kan belangrijke therapeutische inzichten voor adoptieve immunotherapie onthullen.