DISCUSSION

In deze grote cohortstudie vonden we dat patiënten met door alcohol veroorzaakte vette leverziekte een hoog risico hadden op het ontwikkelen van cirrose en vroegtijdig overlijden, voor zowel mannen als vrouwen. Patiënten met type 1 NAFLD9 leken daarentegen dezelfde levensverwachting te hebben als de gemiddelde normale bevolking en het risico op progressie naar eindstadium leverziekte was klein.

De studie was gebaseerd op register-, klinische en histologische gegevens. Het LPR is een unieke bron van gegevens voor het monitoren van de uitkomst op lange termijn, zoals in dit cohort patiënten, en koppeling van registers met behulp van het unieke persoonlijke identificatienummer garandeert een volledige follow-up.

De ontslagdiagnose in het LPR kan variëren in validiteit, maar is over het algemeen hoog.20-22 Wij hebben dit probleem verder geminimaliseerd door een grondig onderzoek van de medische dossiers en een zoekactie in het pathologieregister ter aanvulling van de diagnostische informatie die beschikbaar is in het LPR. De indexdiagnose, alcoholisch versus niet-alcoholisch, werd gesteld op basis van de informatie over alcoholgebruik in het medisch dossier op het moment van de indexbiopsie en voordat wij gegevens uit het LPR en het register van doodsoorzaken opvroegen. Indien de patiënt echter op enig ogenblik tijdens de follow-up periode een alcoholgerelateerde diagnose had, werd hij gekarakteriseerd als hebbende alcoholische steatose, ongeacht de alcoholinname. De ICD-diagnoses uit de registers werden niet gewijzigd of geïnterpreteerd.

De meerderheid van de patiënten was niet verhuisd uit het opnameterrein van het Hvidovre Ziekenhuis en medische dossiers uit de follow-up periode waren beschikbaar. Het kan niet worden uitgesloten dat sommige patiënten met klinische cirrose door hun huisarts werden behandeld en daardoor niet in het LPR werden geregistreerd. De structuur van de Deense gezondheidszorg maakt het echter waarschijnlijk dat patiënten met een klinisch significante leverziekte in het ziekenhuis worden opgenomen en de lange follow-up periode maakt dit zelfs nog waarschijnlijker.

De dood wordt zonder fouten geregistreerd in het register van doodsoorzaken, terwijl de doodsoorzaak verkeerd kan zijn geclassificeerd. Door verkeerde classificaties in de overlijdensakten kan het risico op overlijden aan levercirrose over- of onderschat worden. In de groep patiënten waarvan bekend is dat zij buitensporig veel alcohol gebruiken, zou een neiging tot overschatting van cirrose als doodsoorzaak kunnen worden verwacht, terwijl patiënten met niet-alcoholische vette lever minder vaak verdacht worden van chronische leverziekten. Hierdoor zou de prevalentie van de diagnose cirrose voor deze groep patiënten zowel in de LPR als in het register van doodsoorzaken worden onderschat. Bij de vier patiënten die niet in het ziekenhuis overleden, is het waarschijnlijk dat een huisarts de overlijdensakte heeft ingevuld. In Denemarken is het de plaatselijke huisarts van de patiënt die de overlijdensakte opstelt bij overlijden buiten het ziekenhuis. Dit maakt de overlijdensakte meer geldig omdat hij de patiënt kent. In de inclusieperiode werd bij een hoog percentage patiënten, die tijdens de ziekenhuisopname overleden, een autopsie verricht. Wij menen dat de gegevens over de eindpunten van de leverziekte in deze studie voldoende geldig zijn, ook al kon niet in alle gevallen histologische verificatie worden verkregen.

Patiënten werden geclassificeerd als patiënten met niet-alcoholische of alcoholische leververvetting op basis van de informatie die aan de arts werd verstrekt over de alcoholinname op het ogenblik van de indexleverbiopsie. Aangezien dit geen prospectieve studie was, kan de geldigheid van de zelfgerapporteerde alcoholinname in twijfel worden getrokken en werd deze waarschijnlijk ondergerapporteerd; het is mogelijk dat patiënten met een hoge alcoholconsumptie verkeerd werden geclassificeerd als behorend tot de niet-alcoholische groep. Wegens het ontbreken van een gevoelige en specifieke merker van alcoholisme, is het onmogelijk om de niet-drinkende status van patiënten met NAFLD te bewijzen. Wij trachtten deze misclassificatie te compenseren door alle ontslagen geregistreerd in het LPR te onderzoeken. Indien de patiënt tijdens de follow-up periode uit een ziekenhuis werd ontslagen met een alcoholgerelateerde diagnose, werden zij geclassificeerd als patiënten met alcoholische leververvetting, ongeacht wanneer deze ziekenhuisopname plaatsvond. Negen patiënten zouden zijn geclassificeerd als niet-alcoholisch, uitsluitend op basis van informatie over alcoholgebruik in het medisch rapport ten tijde van de leverbiopsie, maar kregen een alcoholgerelateerde diagnose geregistreerd tijdens de follow-up periode en werden vervolgens geherclassificeerd in de alcoholische groep. Twee van hen ontwikkelden cirrose. Daardoor werd de prevalentie van cirrose verlaagd in de niet-alcoholische groep, wat de geldigheid van de classificatie waarschijnlijk heeft verhoogd.

Patiënten kunnen gestopt zijn met alcohol drinken na de indexleverbiopsie en deze personen hebben misschien niet hetzelfde risico om chronische leverziekte te ontwikkelen als personen die blijven drinken.14,15 De opzet van de studie liet ons echter niet toe om dit aspect verder te analyseren. Dezelfde methode werd gebruikt in andere follow-up studies7,15 maar door gebruik te maken van de unieke informatie uit de registers, geloven wij dat de indeling in de twee groepen, niet-alcoholisch en alcoholisch, nog meer geldig is.

Niet alle patiënten werden onderzocht op hepatitis B, en hepatitis C testen waren niet beschikbaar op het ogenblik van de index leverbiopsie. Geen van deze patiënten had echter bekende risicofactoren voor de ontwikkeling van hepatitis C, en de klinische follow-up wees niet op virale hepatitis; bovendien waren de leverbiopsies bij alle patiënten consistent met NAFLD of alcoholische leververvetting en vertoonden ze niet de typische bevindingen van chronische hepatitis C-infectie.23,24 Bovendien is Denemarken een gebied met een lage prevalentie van infectieuze hepatitis in de algemene bevolking (0,08%).25,26 Wij erkennen echter dat hepatitis C aanwezig kan zijn en dat wij in de follow-up studie niet konden controleren voor deze potentiële confounder.

Bouchier en collega’s27 constateerden een 75% overlevingspercentage na 10 jaar bij patiënten met de diagnose alcoholische leververvetting. Patiënten met deze histologische diagnose hadden het beste overlevingspercentage in het spectrum van alcoholische leverziekten. Zij maakten echter een schatting van de overleving in de verschillende groepen patiënten vanaf het moment van diagnose, ongeacht de leeftijd bij diagnose. Wij voerden onze statistische analyse uit met vertraagde invoer, rekening houdend met zowel de leeftijd van de patiënt als het tijdstip van binnenkomst bij de diagnose. Daarbij vormde de leeftijdsverdeling geen vertekend beeld. Wij vonden een significant hogere mortaliteit bij patiënten met alcoholische leververvetting in vergelijking met zowel patiënten met type 1 NAFLD als de algemene bevolking, zoals eerder waargenomen door Orholm en collega’s28 bij patiënten met alcoholgerelateerde leverziekten. Patiënten in ons cohort met NAFLD hadden een goedaardig beloop aangezien slechts één van de 109 patiënten cirrose ontwikkelde na de follow-up van 16,7 jaar en de overlevingskans bleek niet te verschillen van die van de algemene bevolking wanneer de overlevingscurven werden vergeleken. Wij hebben de overlevingsschatting niet statistisch vergeleken met de algemene bevolking, maar de overlevingscurve van de algemene bevolking lag binnen het betrouwbaarheidsinterval van de niet-alcoholische vette lever groep voor zowel mannen als vrouwen (fig. 2).

Onze bevindingen staan in contrast met eerdere rapporten over de prognose voor NAFLD1,6,9,11,29-33 en het risico op het ontwikkelen van chronische leverziekten. Deze discrepantie kan verschillende verklaringen hebben. Andere studies bestonden voornamelijk uit geselecteerde patiënten met NASH, wat de hogere incidentie van chronische leverziekten verklaart. Het patiëntencohort in onze studie was echter hetzelfde als in andere studies, voornamelijk vrouwen met obesitas, en we zouden hebben verwacht dat de natuurlijke geschiedenis hetzelfde was, met ontwikkeling van NASH en een hoge prevalentie van cirrose. Het lijkt erop dat andere factoren dan obesitas bijdragen tot de ontwikkeling van chronische leverziekte bij patiënten met type 1 NAFLD. Er kan worden gespeculeerd of zuivere niet-alcoholische vette lever predisponeert voor NASH en de ontwikkeling van chronische leverziekte of dat NASH zich voornamelijk ontwikkelt zonder de aanwezigheid van vette lever, wat de schijnbaar verschillende prevalentiecijfers van cirrose in de studie zou kunnen verklaren. Teli en collega’s7 vonden ook een goede prognose voor patiënten met zuivere niet-alcoholische vette lever. Insulineresistentie en hyperlipidemie zijn andere bekende factoren die predisponeren voor leververvetting, maar wij hebben geen gegevens om deze hypothese te staven. De natuurlijke geschiedenis kan ook worden beïnvloed door tot nu toe onbekende genetische of voedingsverschillen, wat de verschillende bevindingen in studies uit met name de VS zou kunnen verklaren.

Er is eerder aangetoond dat obesitas bij zowel alcoholische34 als niet-alcoholische patiënten predisponeert voor de ontwikkeling van leververvetting en chronische leverziekte.35,36 Overgewicht zou een bijdragende factor kunnen zijn bij patiënten in ons cohort met alcoholische vette lever, ook al was het waargenomen aantal cirrosegevallen bij de 106 patiënten vergelijkbaar en niet hoger dan in andere rapporten over niet-obese patiënten met alcoholische vette lever.15 Niet-alcoholische patiënten in ons cohort hadden een extreem hoge mediane BMI van 42 kg/m2. Dit maakt onze populatie tot een geselecteerde groep, maar het was ook een unieke gelegenheid om de natuurlijke geschiedenis van NAFLD te bestuderen in een groot cohort met een lange termijn follow-up. Hoewel zij zeer zwaarlijvig waren, ontwikkelde slechts één van hen cirrose in de 16,7 jaar follow-up.

In conclusie, in deze lange termijn follow-up studie, toonden wij een hoge prevalentie van cirrose aan bij patiënten met alcoholische leververvetting, in tegenstelling tot een goedaardig klinisch beloop bij patiënten met type 1 NAFLD zonder overmatige mortaliteit. Het is belangrijk dat clinici zich realiseren dat leververvetting een van de meest voorkomende oorzaken van leverfunctiestoornissen is, maar dat slechts weinig niet-alcoholische personen een chronische leverziekte lijken te ontwikkelen. Er is echter meer informatie over de natuurlijke geschiedenis van NAFLD in grote prospectieve follow-upstudies nodig om toekomstige beslissingen over diagnostische strategie en identificatie van subgroepen met een risico op het ontwikkelen van chronische leverziekte en de potentiële behoefte aan toekomstige specifieke behandelingen te sturen.