DISCUSSION

Deze studie werd uitgevoerd in het kader van onze poging om de prestaties van screeningbenaderingen op basis van visuele inspectie bij de opsporing van cervixlaesies te evalueren. Uit onze vorige studies6, 7 en een overzicht van andere studies10 in India bleek dat een eenvoudige visuele benadering waarbij de baarmoederhals direct en zonder vergroting wordt geïnspecteerd, zonder azijnzuurapplicatie (“downstaging”), niet bevredigend is voor de vroege detectie van baarmoederhalscarcinoom en precursorlaesies. Het heeft zowel een slechte gevoeligheid als een slechte specificiteit bij de opsporing van laesies, vooral pre-invasieve. Dit is niet verrassend, gezien de grote variabiliteit in het uiterlijk van de baarmoederhals in een populatie waarin obstetrisch trauma aan de baarmoederhals frequent is, en waarin cervicale en vaginale infecties veel voorkomen.

Verschillende rapporten suggereren dat visuele inspectie van de baarmoederhals na de toepassing van 3-5% vers bereid azijnzuur kan leiden tot de bevredigende detectie van cervicale laesies11-17 en laesies gemist door cervicale cytologie,12, 13 en wij wilden deze techniek evalueren die wordt verstrekt door paramedisch personeel in India. Uit de resultaten van het huidige onderzoek blijkt dat VIA en cytologie bijna even goed presteren bij de opsporing van baarmoederhalslaesies. Het percentage vrouwen dat met elke test voor colposcopie werd doorverwezen, was vergelijkbaar.

We gebruikten een lage drempel om een positieve cytologie te definiëren (door atypie mee te rekenen) om zo veel mogelijk echt-positieve laesies te garanderen. Indien we een hogere drempel hadden gebruikt om positieve Pap-uitstrijkjes te definiëren als die met milde dysplasie of ergere laesies (atypie niet inbegrepen), dan zou cytologie hebben geleid tot een verwijzingspercentage van 8,0% (n = 241)(Tabel 4). Cytologie (met een detectiegraad van 14,7 per 1000 vrouwen) had echter bijna dezelfde sensitiviteit als VIA (met een detectiegraad van 15,7 per 1000 vrouwen) bij de detectie van laesies met deze nieuwe definitie (Tabel 5), maar met een licht verbeterde specificiteit (95,4% voor cytologie tegenover 92,2% voor VIA), hetgeen statistisch significant was (P < 0,001).

In een Italiaanse studie bij 2400 vrouwen werd met colposcopie een atypische transformatiezone (ATZ) vastgesteld bij 312 vrouwen; bij 307 (98,4%) van hen werd bij onderzoek met het blote oog na toepassing van azijnzuur door een student geneeskunde duidelijk wit cervixepitheel vastgesteld.11 Histologisch onderzoek van biopsieën van de 312 ATZ toonde goedaardige laesies in 169 (54,2%) en cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) 1 of erger laesies in 143 (45,8%). Dit is een van de vroegste rapporten die aangeven dat een cervix in gevaar kan worden geïdentificeerd door acetowitte gebieden met het blote oog te herkennen.

Een andere Italiaanse studie bij 2105 vrouwen vergeleek VIA (uitgevoerd door twee uitstrijksters), cervicografie (geprojecteerde vergrote inspectie van diapositieve foto’s van met azijnzuur geïmpregneerde cervix), en cytologie, en meldde positiviteitspercentages van 25,4%, 15,3%, en 3,8%, respectievelijk, met deze procedures.12 Onder 486 vrouwen met ten minste één positieve test die zich meldden voor colposcopie, werden gerichte biopsieën uitgevoerd in 281. Cytologie, cervicografie, en VIA detecteerden 5, 5, en 7 van de 8 CIN laesies die bij hen werden gedetecteerd. VIA bleek minder specifiek maar meer sensitief te zijn dan een Pap-uitstrijkje. In een andere studie werden 85 personen met verdachte acetowhite laesies en normale Pap-uitstrijkjes onderworpen aan colposcopie; 34 (40%) hadden normale colposcopische onderzoeken, en de rest werd onderworpen aan biopsie, waaronder 13 CIN-laesies werden gedetecteerd.13

In een studie met 2426 vrouwen, uitgevoerd in een buitenwijk van Kaapstad, Zuid-Afrika, werden degenen die positief waren op VIA of degenen met squameuze intra-epitheliale laesies (SILs) op cytologie doorverwezen voor colposcopie en biopsie.14 Van de deelnemers aan deze studie waren 61 positief op VIA door getrainde verpleegkundigen plus cytologie, 15 waren positief op alleen VIA, 254 waren positief op alleen cytologie, en 2096 waren negatief voor zowel VIA als cytologie. Van de in totaal 31 histologisch gedetecteerde, hooggradige SIL-laesies in deze studie, werden er 20 door beide tests gedetecteerd en de resterende 11 door cytologie. De auteurs concludeerden dat VIA, omdat het meer dan 60% van de hooggradige SIL-laesies opspoorde, in aanmerking kwam als alternatief voor cytologie in een omgeving met weinig middelen.

Een recente studie bij 5692 vrouwen tussen 16-60 jaar, uitgevoerd in Zuid-Californië, maakte gebruik van “speculoscopie” (4-6 keer vergroot onderzoek van met 5% azijnzuur geïmpregneerde baarmoederhals door een hand-held monoculaire optiek om acetowitte gebieden te detecteren, met verlichting door een chemiluminescente lichtbron in het bovenste blad van het vaginale speculum) uitgevoerd door 186 opgeleide artsen.15 Op speculoscopie waren 688 vrouwen (12,1%) positief, en 151 (2,7%) waren positief op cytologie (laaggradige SIL’s of ergere laesies). Van de 799 vrouwen die positief waren voor 1 of beide testen, kwamen er 410 voor colposcopie, en biopsies werden verkregen van al deze vrouwen. In totaal werden 32 hoge graad SILs en 191 lage graad SILs histologisch gediagnosticeerd. Speculoscopie identificeerde 18 (56,3%) van de hoge graad SILs en 167 (87,4%) van de lage graad laesies; cytologie identificeerde 21 (65,6%) en 37 (19,4%) van de hoge en lage graad laesies, respectievelijk. De toevoeging van een vergrote visuele inspectie van de met azijnzuur behandelde baarmoederhals verbeterde de gevoeligheid van de cytologie dus aanzienlijk.

In een workshop, een overzicht van voorlopige of definitieve resultaten van verschillende studies die de prestaties van VIA, met of zonder vergroting, onderzochten bij het opsporen van cervicale neoplasie in een lage-resource omgeving in Azië (India en Indonesië) en Afrika bezuiden de Sahara (Kenia, Zimbabwe en Zuid-Afrika), werd gesuggereerd dat VIA vergelijkbaar presteert met het Pap-uitstrijkje en/of andere screeningstests die in die instellingen worden onderzocht.16 De gevoeligheid voor VIA was consequent 60-70% en de specificiteit ongeveer 70% in de bestudeerde studies.

In een vroege-detectie klinische studie uitgevoerd door de auteurs in Ernakulam, India, waarbij 1351 vrouwen betrokken waren, was 37,7% positief op VIA uitgevoerd door getrainde verpleegkundigen en 15,2% op cytologie; 494 werden onderworpen aan colposcopie en 95 aan biopsie (niet-gepubliceerde gegevens). VIA detecteerde 95,8% van 71 biopsie-bewezen matige dysplasie of erger laesies tegenover 62,0% bij cytologie, wat een sensitiviteitsratio van 1,54 oplevert; het had echter een lagere specificiteit (67,8%, tegenover 98,6% voor Pap-uitstrijkjes).

De resultaten van de huidige studie en andere gerapporteerde studies geven aan dat VIA een eenvoudige, objectieve test is. Het resultaat van deze procedure (positief of negatief) is onmiddellijk beschikbaar, waardoor een algoritme van verdere onderzoeken kan worden uitgevoerd voor de identificatie van cervicale laesies. Aangetoond is dat follow-up colposcopie en behandeling van pre-invasieve laesies onmiddellijk kunnen worden uitgevoerd (tijdens hetzelfde bezoek), waardoor niet alleen terugroepacties worden vermeden, maar ook de therapietrouw bij diagnostisch onderzoek en behandeling wordt verhoogd. De haalbaarheid van het aanbieden van colposcopie en grootschalige excisie van de transformatiezone onder plaatselijke verdoving tijdens hetzelfde bezoek, na een positieve screeningstest, is goed aangetoond in Zuid-Afrika.14, 17

De test is niet duur, en het is mogelijk om zorgverleners (zowel medisch als paramedisch) op te leiden om acetowitte laesies met het blote oog te detecteren. Of vergroting de resultaten van de procedure zal verbeteren ten opzichte van onderzoek met het blote oog is momenteel niet duidelijk. Een vergroot onderzoek kan echter routinematig worden uitgevoerd zonder extra kosten.

Niettegenstaande de bovengenoemde voordelen is de lage specificiteit (een hoog vals-positief percentage) het grootste punt van zorg, waardoor veel proefpersonen moeten worden teruggeroepen voor colposcopie. De frequentie van terugverwijzing na VIA varieerde van 3,1% tot 38,7% in gerapporteerde studies.11-16 Het lijkt erop dat de objectiviteit van de test verder kan worden verbeterd met een adequate opleiding van de zorgverleners en eventueel door vergroting. Wij denken dat het lage percentage acetowitte gevallen in onze studie te wijten was aan 1) de langdurige opleiding van onze medewerkers, 2) het opnemen van colposcopiesessies in de opleiding, en 3) het alleen als positief scoren van die met duidelijke acetowitte gebieden op de cervix en het niet opnemen van die met vage en verdachte wittige verschijningen. Een andere verklaring voor het lage percentage acetopositiviteit is echter dat de proefpersonen in deze studie min of meer leken op de algemene bevolking, in tegenstelling tot de geselecteerde zieke populaties die de klinische studies bezochten. Het aandeel acetopositieven was ongeveer 12-13% in 2 andere studies,11, 14 hetgeen erop wijst dat het aandeel dat wordt teruggeroepen voor verder onderzoek en vals-positieven aanzienlijk kan worden verminderd door technische verfijningen en in algemene populaties. Desondanks lijkt het waarschijnlijk dat na een VIA een groter aantal personen follow-up nodig heeft dan bij cervixcytologisch onderzoek van goede kwaliteit. Omdat het resultaat van de VIA echter onmiddellijk beschikbaar is, zouden colposcopie en behandeling van pre-invasieve laesies tijdens hetzelfde bezoek kunnen worden uitgevoerd, wat zeker gunstige gevolgen zal hebben voor de kosten van screening. Anderzijds, omdat de behandeling (cauterisatie of cryotherapie) een laag risico van morbiditeit kan hebben, kan de behandeling van een groot aantal vals-positieven als een aanvaardbare prijs worden beschouwd voor de effectieve controle van baarmoederhalscarcinoom.

Het onvermogen om het vals-negatieve percentage in deze studie vast te stellen, kan een punt van zorg zijn. Echter, het feit dat slechts 2 gevallen van matige dysplasie en 5 gevallen van milde dysplasie werden gedetecteerd onder 215 vrouwen die negatief waren volgens de twee tests (en dit waren vrouwen waarbij enige visuele afwijking aanwezig was) geeft een indicatie dat het onwaarschijnlijk is dat het vals-negatieve percentage hoog is in de onderzochte populatie. Toekomstige studies over de prestatie-evaluatie van de VIA kunnen colposcopie en biopsie van alle proefpersonen overwegen om de percentages waar-positief en vals-negatief nauwkeurig vast te stellen. Wij zijn nu met een dergelijke studie begonnen.

Het is belangrijk dat deze techniek verder wordt geëvalueerd in verschillende settings door verschillende aanbieders. In het geval van consistente bevredigende prestaties, zal zij waarschijnlijk toepassingen vinden in twee settings: Ten eerste in ontwikkelingslanden, waar het nog vele jaren ondoenlijk is om cytologische screening van aanvaardbare kwaliteit in te voeren, kan VIA een plaats krijgen als een alternatieve laagtechnologische en goedkope methode voor screening en case-finding. Ten tweede kan VIA in ontwikkelde landen nuttig zijn als hulpmiddel om de gevoeligheid van cervixcytologisch onderzoek bij het opsporen van laesies te verbeteren, aangezien het goed gedocumenteerd is dat cervixcytologisch onderzoek zelfs in de beste laboratoria gepaard gaat met aanzienlijke fout-negatieve percentages als gevolg van steekproeven en interpretatiefouten.18 In beide gevallen zijn kostenoverwegingen van belang gezien de extra colposcopiebezoeken die nodig zijn als gevolg van de enigszins hoge recall-percentages.