Targeting JAK

Janus kinase (JAK) inhibitors zijn kleine moleculen van ongeveer 400 Da die als oraal geneesmiddel zouden kunnen worden toegediend. Bovendien kunnen ze gemakkelijk het binnenste van cellen bereiken en intracellulaire signaalmoleculen direct remmen (Jegatheeswaran et al., 2019). Verschillende JAK-remmers hebben verschillende doelwitten: Tofacitinib richt zich op JAK1-JAK3, Baricitinib richt zich op JAK1 en JAK2, Upadacitinib en Filgotinib richten zich op JAK1, Peficitinib richt zich op JAK3 en JAK1, en Decernotinib richt zich op JAK3 (Jegatheeswaran et al., 2019). Resultaten van fase IIb en fase III klinische studies toonden significante klinische werkzaamheid en veiligheid van Tofacitinib (5 en 10 mg bid) aan bij patiënten met RA (Tanaka et al., 2015; van der Heijde et al., 2013; Lee et al., 2014). In vergelijking met placebo en MTX werden significant hogere ACR20, ACR50 en ACR70 responspercentages gezien in de beide Tofacitinib behandelarmen. Sommige deelnemers bereikten ook lage ziekteactiviteit met DAS28 (CRP) < 3,2 en klinische remissie DAS28 (CRP) < 2,6 over de studies bij beide doseringen. Bovendien was de combinatietherapie met Tofacitinib en MTX niet-inferieur aan behandeling met combinatie adalimumab en MTX, maar Tofacitinib monotherapie was niet-inferieur bij 6 en 12 maanden behandelingsduur (Tanaka et al., 2015). In een fase III ORAL Scan RCT werd de duurzaamheid van respons (inclusief de klinische werkzaamheid, structurele progressie en veiligheid) van Tofacitinib beoordeeld bij actieve RA-patiënten die inadequate respons hebben op MTX (MTX-IR). De resultaten toonden werkzaamheid en veiligheidsuitkomsten tot en met maand 24 van de voltooide RCT (van der Heijde et al., 2019).

Baricitinib richt zich selectief tegen JAK1 en JAK2. In fase IIb- en fase III-studies werd de werkzaamheid van Baricitinib aangetoond doordat hogere ACR20, 50 en 70 werden bereikt bij zowel 2 als 4 mg doses van Baricitinib (van der Heijde et al., 2019; Genovese et al., 2016a; Keystone et al., 2015). Lage ziekteactiviteit (DAS28 < 3,2) en remissie (DAS < 2,6) waren ook duidelijk en 4 mg dosering bereikte maximale werkzaamheid zoals blijkt uit snelle en significante klinische uitkomsten. Bovendien overtrof de werkzaamheid van baricitinib plus MTX die van adalimumab plus MTX bij RA-patiënten met MTX-inadequate respons (Fleischmann et al., 2017). Het werd in juni 2018 goedgekeurd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve RA-patiënten met inadequate respons op een of meer anti-tumor necrosis factor geneesmiddelen (TNFis).

JAK1-remmer Upadacitinib is ontworpen om JAK-1 aan te pakken in plaats van JAK-2 of JAK-3 met grote potentie. Bij mensen met een stabiele achtergrond van MTX maar een inadequate respons op MTX, vertoonde Upadacitinib een prominente klinische werkzaamheid in ACR20, ACR50, ACR70 en DAS28CRP (Genovese et al., 2016b). Een fase IIb dosis-afhankelijke studie van Upadacitinib (tot 18 mg tweemaal daags) toonde dosis-afhankelijke verbeteringen aan bij RA-patiënten die refractair waren voor anti-TNF-biologics, wat vergelijkbaar was met andere JAK-remmers, zoals Baricitinib en Tofacitinib (Kremer et al., 2016). In fase IIb en fase III studies liet Upadacitinib (15 en 30 mg dagelijkse toediening) significante verbetering zien in ACR20, ACR50, ACR70 en DAS28CRP scores bij RA patiënten met inadequate respons op DMARDS en eerdere biologics (Genovese et al., 2016b, 2018a; Burmester et al., 2018). Bovendien bleek uit een follow-up fase III klinische studie dat in vergelijking met degenen die doorgingen met hun eerdere MTX-doses, RA-patiënten die intolerant waren voor MTX, overgingen op Upadacitinib monotherapie (15 of 30 mg per dag) zonder concomitant MTX, met een breed scala aan werkzaamheidsuitkomsten in klinische indicaties en symptomen (Smolen et al., 2019).

Filgotinib is JAK1-remmer. Studies hebben aangetoond dat 200 mg de maximale dagelijkse farmacodynamische responsdosering van Filgotinib is, waardoor de dagelijkse dosering van Filgotinib variërend van 50 tot 200 mg momenteel wordt aangenomen in DARWIN fase IIb trial (Namour et al., 2015). In een fase IIb-doseringsonderzoek ontlokte Filgotinib van 50, 100 of 200 mg, als add-on behandeling naast MTX bij RA-patiënten met inadequate respons op MTX, duidelijke dosisafhankelijke en aanhoudende effecten op tekenen en symptomen van RA tot en met week 24 (Westhovens et al., 2017). Een andere fase IIb studie van Filgotinib toonde dosisafhankelijke resultaten waarbij 100 mg bid de meest significante resultaten had. Hogere ACR20/50 werd gezien bij alle doseringen op 12-weken en gehandhaafd op 24-weken met de monotherapie van Filgotinib (Vanhoutte et al., 2017; Kavanaugh et al., 2017). In deze studies is Filgotinib niet alleen geassocieerd met een snel begin van verbeteringen in de RA-conditie, maar ook in staat om betere patiëntgerapporteerde uitkomsten (PRO’s) en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) te bereiken gedurende 24-weken therapie (Genovese et al., 2018b).

Peficitinib richt zich tegen JAK1 en JAK3, met meer selectie voor JAK3 en zelden potent voor JAK2. In fase IIb-studies vertoonden patiënten met RA maar refractair aan meerdere DMARD’s eenmaal daags 25, 50, 100 of 150 mg respectievelijk plus beperkte DMARD’s een dosisafhankelijk percentage in ACR20 op week 12 (Genovese et al., 2017). En Peficitinib (100-150 mg) monotherapie toonde klinische werkzaamheid aan bij MTX-IR patiënten bij doseringen op 12 weken in termen van ACR20, 50 en DAS28 scores (Vanhoutte et al., 2017; Takeuchi et al., 2016). Hogere ACR-percentages werden gevonden bij RA-patiënten met DMARD- en MTX-IR, hoewel geen statistische significantie (Kivitz et al., 2017). Peficitinib wordt dus aanbevolen voor de behandeling van patiënten met matig tot ernstig actieve RA die onvoldoende respons vertonen op, of intolerant zijn voor MTX of andere DMARDs. Decernotinib richt zich selectief tegen JAK3. In fase II/IIb-studie werd de werkzaamheid van decernotinib (50-150 mg bid) monotherapie gevonden met significante ACR 20/50/70- en DAS28-scores in vergelijking met placebo bij patiënten met niet-succesvolle DMARD-therapie (Fleischmann et al., 2015). Bovendien zijn klinische werkzaamheid en veiligheid ook gevonden in combinatie met decernotinib en MTX in gerandomiseerde controle fase II/IIb trials (Genovese et al., 2016c). In de latere fase IIb gerandomiseerde multicenterstudie werd MRI aangenomen om vroege gewrichtspathologische veranderingen te beoordelen. Decernotinib (100, 150, 200 mg q.d. of 100 mg b.i.d.) in combinatie met gegeven stabiele DMARD’s verminderde synovitis en osteitis geëvalueerd met MRI bij RA-patiënten met falen van respons op een enkele DMARD en er was een dosisafhankelijke respons in ACR20/50/70, DAS28-scores en RA MRI-scoresysteem (Genovese et al., 2016d).