De pathofysiologie van influenzavirusinfectie

Humane influenzavirusinfectie repliceert voornamelijk in het respiratoire epitheel. Andere celtypen, waaronder veel immuuncellen, kunnen door het virus worden geïnfecteerd en zullen de virale eiwitproductie op gang brengen. De efficiëntie van de virale replicatie varieert echter per celtype, en bij de mens is het respiratoire epitheel de enige plaats waar de hemagglutininemolecule (HA) effectief wordt gesplitst, waardoor infectieuze virusdeeltjes ontstaan. Virusoverdracht vindt plaats wanneer een vatbaar individu in contact komt met aërosolen of respiratoire fomites van een geïnfecteerd individu.

De fret is van oudsher gebruikt als model voor de overdracht van influenza, omdat de meeste humane influenzavirussen geen aanpassing nodig hebben om te infecteren en over te dragen tussen fretten. Onderzoek bij fretten heeft uitgewezen dat het zachte gehemelte een belangrijke bron is van influenzavirussen die tussen individuen worden overgedragen. Met name het zachte gehemelte is verrijkt met α2,6-gekoppelde siaalzuren, die de voorkeur genieten van de hemagglutinine-eiwitten die momenteel worden aangetroffen in circulerende menselijke influenzavirussen. Deze verrijking komt ook voor in het zachte gehemelte van de mens.

Het primaire mechanisme van de pathofysiologie van influenza is het resultaat van longontsteking en -compromittering veroorzaakt door directe virale infectie van het respiratoire epitheel, gecombineerd met de effecten van longontsteking veroorzaakt door immuunreacties die worden aangeworven om het zich verspreidende virus te behandelen (tabel 1). Deze ontsteking kan zich systemisch verspreiden en zich manifesteren als een uitval van meerdere organen, maar deze gevolgen zijn over het algemeen stroomafwaarts van de aantasting van de longen en ernstige ademhalingsnood. Er zijn ook associaties waargenomen tussen infectie met het influenzavirus en cardiale gevolgen, waaronder een verhoogd risico op myocardaandoeningen in de weken na infectie met het influenzavirus. De mechanismen hiervan, afgezien van een algemeen ontstekingsprofiel, zijn nog onopgelost.

Hoe influenza ARDS uitlokt

Influenzavirus infecteert de epitheelcellen van de luchtwegen die de bovenste (inclusief de neus) tot de onderste (tot aan de alveoli) luchtwegen bedekken. Een belangrijke parameter bij het bepalen van de mate van geassocieerde ziekte is de mate waarin de lagere luchtwegen door het virus worden geïnfecteerd. Met name de infectie van de alveolaire epitheelcellen lijkt de ontwikkeling van ernstige ziekte aan te sturen, doordat de belangrijkste mediatoren voor de gasuitwisseling worden vernietigd en het virus kan doordringen tot de endotheelcellen. Vroege interacties tussen het influenzavirus, de alveolaire macrofagen die in de luchtwegen van de longen verblijven, en de epitheliale bekleding zijn een belangrijke bepalende factor voor de progressie van de alveolaire ziekte. Zodra deze fragiele laag is doorbroken, kan blootstelling van cytokinen en virale antigenen aan de endotheellaag de ontsteking versterken, waarbij endotheelcellen een belangrijke bron zijn van pro-inflammatoire cytokinen die de omvang en de aard van de daaropvolgende aangeboren en adaptieve immuunresponsen zullen sturen .

Uiteindelijk betekent de betrokkenheid van aanzienlijke delen van de luchtwegen in een infectieuze reactie, hetzij door directe virale infectie of door schade van het reagerende immuunsysteem, een fysiologisch falen. Het onvermogen van de long om zijn primaire functie van gasuitwisseling uit te voeren kan het gevolg zijn van meerdere, niet-exclusieve mechanismen, waaronder obstructie van de luchtwegen, verlies van alveolaire structuur, verlies van longepitheliale integriteit door directe epitheliale celdoding, en degradatie van de kritieke extracellulaire matrix die de structuur van de long in stand houdt. Dit laatste gebied is relatief weinig bestudeerd, waarbij de relatie tussen de immuunrespons en de extracellulaire matrixstructuur niet volledig is opgehelderd. Verder zijn de belangrijkste routes die de extracellulaire matrix degradatie en regeneratie reguleren in de context van infectie en bij het herstel van gezond longfunctioneren niet volledig begrepen.

Therapieën die zich richten op deze routes kunnen later in de respons werkzaam zijn, nadat traditionele antivirale middelen een verminderd effect blijken te hebben. In dit verband is in een rapport aangetoond dat remming van het collagenase MT1-MMP (MMP14) de weefselschade beperkt en de overleving verbetert in een muismodel van ernstige infectie met het influenzavirus en in een model van influenza-pneumokokkenco-infectie. Het aanpakken van de downstream-effecten van ontsteking en immuun-geassocieerde longschade kan een haalbaar middel zijn om influenza-geassocieerde pathologie te beperken.

Andere benaderingen om de gastheerrespons direct aan te pakken in plaats van zich alleen op het virus te richten, omvatten het aanpakken van aangeboren immuunpathways die ontstekingssignalen versterken en bijdragen aan epitheliale schade. Het inflammasoom, een aangeboren signaalcomplex dat nodig is voor IL-1β- en IL-18-secretie, is in meerdere studies geïmpliceerd als influenza-geassocieerde pathologie. Het onderdrukken van inflammasoom activering later in de infectie, door het richten van NLRP3 (een sleutelcomponent van inflammasoom signalering) stroomafwaarts van influenza heeft positieve effecten gehad op herstel in diermodellen . Na inflammasoom activering kan secundaire cytokine en chemokine signalering leiden tot de rekrutering van weefselbeschadigende neutrofielen en ontstekingsmonocyten populaties. Experimenten met het blokkeren van CXCR1/2 signaaltransductie, een belangrijke receptorroute die noodzakelijk is voor de rekrutering van neutrofielen naar de plaats van ontsteking, toonden bescherming aan bij muizeninfecties met influenza, Staphylococcus pneumoniae, of gecombineerde infecties. Gezien de prominentie van secundaire bacteriële infecties (hieronder in detail besproken) in influenza-geassocieerde ziekte, kunnen dergelijke gastheer-gerichte therapieën van groot klinisch nut zijn. Neutrofielen kunnen weefselschade bemiddelen door hoge niveaus van weefselherstellende enzymen zoals MMP’s uit te scheiden, maar ook ontsteking versterken door extracellulaire vallen (NET’s) uit te scheiden. In muismodellen, NET’s waren sterk gecorreleerd met acute longschade, die kan worden verergerd door het verschuiven van cellulaire infiltraten in het voordeel van neutrofielen door uitputting van macrofagen . Vergelijkbare NET-structuren zijn waargenomen bij mensen die leden aan een ernstige griepziekte. In een studie van ernstige H7N9 en H1N1pdm09 virusinfectie, werden niveaus van NET’s bij opname gecorreleerd met klinische scores (APACHE II).

Targeting gastheer ontsteking is van toenemend belang voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutica voor ernstige influenza. Eén studie gebruikte de goed gekarakteriseerde mTOR-remmer rapamycine/sirolimus om ontsteking te onderdrukken, wat leidde tot betere resultaten, gecorreleerd met verminderde inflammasoomactiviteit. Het aanpakken van de mTOR-route als middel om ontsteking te verminderen en herstel te bevorderen, impliceert dat het metabolisme van de gastheer betrokken is bij de etiologie van ernstige influenza, gezien de centrale rol die mTOR speelt bij het detecteren van voedingsstoffen. Metabole verstoringen zijn waargenomen in lokale en systemische analyses van ernstige gevallen van influenza en metabole interventies hebben aangetoond dat ze de reactieprofielen van de gastheer veranderen op manieren die beschermend of schadelijk kunnen zijn, afhankelijk van de infectiecontext. Bijvoorbeeld, in muismodellen van bacteriële sepsis of influenza virus infectie, had glucose restrictie tegengestelde effecten, beschermend tegen bacteriële sepsis maar verergerend influenza-geassocieerde ziekte. De rol van het metabolisme in de modulatie van virale infectie is complex, want terwijl de gastheer bepaalde voedingsstoffen nodig heeft om zijn immuunactiviteiten te ondersteunen, heeft het virus zelf aanzienlijke metabolische hulpbronnen van de gastheercel nodig om zijn replicatie in stand te houden, waaronder glucose en glutamine. Het aanpakken van deze virale metabolische vereisten kan extra therapeutische vensters openen. Bovendien is aangetoond dat de globale metabolische toestand in een gastheer een diepgaand effect heeft op het verloop van een virale infectie en de progressie naar ARDS-fenotypes. Dieren en mensen met obesitas zijn significant vatbaarder voor ernstige influenza, met een toename van longschade en aanhoudende virale replicatie, wat wijst op falen van de immuniteit van de gastheer en mogelijk verhoogde virale pathogenese. De mechanismen die verband houden met zwaarlijvigheid en vatbaarheid zijn waarschijnlijk complex en multifactorieel, waaronder verhoogde ontsteking en verminderde wondgenezing bij zwaarlijvige individuen. Bovendien dempt zwaarlijvigheid bepaalde kenmerken van adaptieve immuniteit die virale klaring kunnen vertragen of de gevoeligheid voor initiële infectie kunnen verhogen.

Influenza klinische progressie naar pneumonie en ARDS

Ongeveer 30-40% van de gehospitaliseerde patiënten met laboratoriumbevestigde influenza wordt gediagnosticeerd met acute pneumonie. Deze patiënten die pneumonie ontwikkelen zijn vaker jong (< 5 jaar oud), oud (> 65 jaar oud), Kaukasisch, en verpleeghuisbewoners; hebben chronische long- of hartaandoeningen en een voorgeschiedenis van roken; en zijn vaker immuungecompromitteerd. Zwangere vrouwen, mensen met extreme zwaarlijvigheid, inheemse Amerikanen en inwoners van Alaska hebben ook een grotere kans om ernstige complicaties van influenza te ontwikkelen. In tegenstelling tot seizoensgebonden epidemieën van influenzavirusinfectie die deze klassieke risicofactoren vertonen, werden pandemieën zoals de 2009 H1N1 echter geassocieerd met een hoger percentage van in het ziekenhuis opgenomen ademhalingsproblemen bij voorheen gezonde en jonge volwassenen. Meer recent meldde een groot cohort uit Australië en Nieuw-Zeeland dat tijdens de winter van 2017 de overheersende H3N2-virusstam geassocieerd was met ongekend hoge niveaus van IC-opname als gevolg van virale en bacteriële pneumonieën, zelfs hoger dan de 2009 H1N1-pandemie .

Er zijn geen betrouwbare statistieken over de werkelijke incidentie of prevalentie van influenza-gerelateerde ARDS in zowel pediatrische als volwassen populaties. Het is echter bekend dat de overgrote meerderheid van ARDS wordt veroorzaakt door bacteriële sepsis en niet-infectieuze etiologieën zoals trauma, pancreatitis, rookinhalatie en toxiciteit door geneesmiddelen. Waarnemingsstudies suggereren dat binnen het kleine aandeel van viraal geïnduceerde ARDS in de pediatrische populatie, de meeste worden veroorzaakt door respiratoir syncytieel virus en influenza A, terwijl influenza A de overheersende virale etiologie van ARDS is in de volwassen populatie. Een Europees cohort van de Eurosurveillance toonde aan dat de risicofactoren die onafhankelijk geassocieerd zijn met ARDS bij patiënten bij wie influenza werd gediagnosticeerd, leeftijd tussen 36 en 55 jaar, zwangerschap en zwaarlijvigheid zijn, terwijl beschermende factoren die geassocieerd zijn met ARDS, vrouwelijk geslacht, influenzavaccinatie en infecties met influenza A (H3N2) of influenza B-virussen zijn. De enige factoren die significant geassocieerd bleven met overlijden waren een toenemende ernstscore en een leeftijd van meer dan 55 jaar. In een ander cohort uit China blijkt dat de virusstam een significante factor was, aangezien, in vergelijking met H1N1, ARDS veroorzaakt door H7N9 geassocieerd werd met een hogere ernst van de ziekte, hogere percentages mechanische complicaties en in het ziekenhuis verworven pneumonieën, en een verhoogde mortaliteit. Een potentiële nieuwe risicofactor voor de ontwikkeling van ARDS tijdens het griepseizoen is het uitvoeren van hartchirurgie .

De uitdaging van het diagnosticeren van pneumonie en ARDS bij patiënten met positieve laboratoriumresultaten voor influenza heeft te maken met de temporaliteit van de klinische gebeurtenissen. Influenzavirusinfectie alleen kan ernstige pneumonie en ARDS veroorzaken, maar zij kan ook optreden in combinatie met een bacteriële infectie (hieronder besproken). Zij kan voorafgaan aan een pneumonie-episode veroorzaakt door een secundaire bacteriële infectie, meestal door S. aureus en S. pneumoniae, of kan worden gevolgd door een episode van nosocomiale pneumonie. Bij tweederde van de patiënten bij wie een infectie met het influenzavirus is bevestigd, stellen artsen vaak geen klinische diagnose van influenza. In het geval van ernstige pneumonie of ARDS is de enige betrouwbare aanwijzing dat influenza een mogelijk oorzakelijk agens is, de presentatie tijdens het hoogseizoen van de epidemie, omdat de symptomatologie alleen ernstige influenza niet kan onderscheiden van andere virale of bacteriële respiratoire infecties. Primaire influenzapneumonie vertoont persistentie en/of latere verslechtering van de respiratoire symptomen, terwijl secundaire bacteriële pneumonie 1-3 weken optreedt als een “terugval” nadat de eerste influenzasymptomen zijn geëindigd of verdwenen; bacteriële co-infectie kan echter ook optreden enkele dagen na het begin van de influenzaziekte. Dit gezegd zijnde, is slechts 5% van alle ernstige pneumonieën die op de IC worden opgenomen, het gevolg van een virale etiologie.

Influenza presenteren als sepsis

De immuunrespons op influenza deelt veel gemeenschappelijke paden met de respons op bacteriën, zodat het niet verrassend zou moeten zijn dat een infectie met het influenzavirus een zeer vergelijkbare klinische presentatie kan hebben als bacteriële sepsis. Meer bepaald hebben verschillende studies aangetoond dat zowel de Toll-like receptoren 2 en 4, die de belangrijkste receptoren zijn voor Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, ook verband houden met de pathogeniciteit van influenza . De ontstekingsreactie varieert ook naar gelang van de virusstam; het H5N1-virus veroorzaakt bijvoorbeeld een sterkere reactie dan het H1N1pdm09-virus en H7N7 in bloedmacrofagen, maar H1N1pdm09 veroorzaakt een robuustere cytokineproductie dan andere stammen . Bovendien zijn bij influenzavirusinfecties, net als bij bacteriële sepsis, endotheelschade en veranderingen in de microvasculaire permeabiliteit waargenomen, die leiden tot weefseloedeem en orgaanfalen. Analoog aan de predispositie van het influenzavirus voor secundaire bacteriële pneumonie, verhoogt het influenzavirus de progressie naar secundaire bacteriële sepsis met een factor 6. Volwassenen met ernstig door influenza veroorzaakt orgaanfalen en pediatrische patiënten met hoge PIM-scores en acuut nierfalen hebben een groter risico op sterfte . Een groot multinationaal cohort dat de oorzaken van sepsis evalueerde bij ongeveer 1600 patiënten uit Zuidoost-Azië vond dat 4% van alle sepsis werd veroorzaakt door influenzavirussen . In het recente winterseizoen van 2017 met de overheersende H3N2-virusstam, meldde een Australische studie dat de IC-opname voor sepsis veel hoger was dan verwacht, wat de auteurs gedeeltelijk toeschreven aan het griepvirusseizoen .

Rol van virale-bacteriële co-infecties en hun effect op de resultaten

Het optreden van virale-bacteriële respiratoire co-infecties is al meer dan een eeuw beschreven, inclusief de periode van de 1918 grieppandemie; maar tot slechts een paar jaar geleden wees het algemene bewijs erop dat dit een ongewoon voorval was zonder grote veranderingen op de resultaten van patiënten. De recente komst van snellere en beter beschikbare microbiologische diagnostische tests (bv. real-time reverse-transcriptase polymerase chain reaction) heeft een heel ander beeld aan het licht gebracht. Tegenwoordig zijn virale etiologieën als zodanig verantwoordelijk voor een derde van alle gevallen van community-acquired pneumonias (CAP) . Deze etiologieën omvatten influenza, parainfluenza, coronavirus, rhinovirus, metapneumovirus, adenovirus, respiratoir syncytieel virus, en andere minder frequente micro-organismen. Het is nu bekend dat virale infecties die gepaard gaan met bacteriële CAP met een frequentie van 30-50% voorkomen bij zowel volwassen als pediatrische populaties. Interessant genoeg zou het intuïtiever zijn om aan te nemen dat CAP de ernstigste manifestatie van deze co-infecties zou zijn, maar recenter zijn er verschillende studies geweest die aantonen dat deze virale-bacteriële infecties ook 10-20% van de patiënten met ziekenhuisverworven pneumonie (HAP) treffen. In een groot cohortonderzoek met meer dan 2000 patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen met ernstige H1N1pdm09-griep, werden de volgende risicofactoren geïdentificeerd voor het ontwikkelen van HAP: noodzaak van mechanische beademing, sepsis, IC-opname op de eerste dag, lymfocytopenie, oudere leeftijd en anemie. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat 20-30% van de pediatrische en volwassen patiënten die zich met een vermoedelijke bacteriële sepsis presenteren, een virale co-infectie kunnen hebben (bv. influenza, metapneumovirus, coronavirus en respiratoir syncytieel virus) en dat ongeveer tweederde van deze gevallen door de clinicus wordt gemist. De huidige gegevens leveren nog steeds geen bewijs dat de klinische presentatie met virale-bacteriële co-infecties direct leidt tot slechtere resultaten, maar er zijn steeds meer aanwijzingen dat influenza-bacteriële co-infecties worden geassocieerd met een hogere morbiditeit en een hogere mortaliteit. In feite toonde een recente studie aan dat de aanwezigheid van een co-infectie bij volwassenen met influenza-geassocieerd acuut respiratoir syndroom die extra-corporale membraanoxygenatie nodig hadden, significant geassocieerd was met een viervoudige toename in mortaliteit , en een andere studie bij kinderen met Staphylococcus aureus co-infectie met influenza-gerelateerde kritieke ziekte toonde ook een negenvoudige significante toename in mortaliteit aan. De immuunomgeving van de longen is aanzienlijk veranderd na een infectie met het influenzavirus, met een vroege depletie van alveolaire macrofagen. Aangezien deze cellen een sleutelrol spelen in de reactie op vele bacteriële infecties, kan hun verlies een cruciale rol spelen in het verhogen van de vatbaarheid. Bovendien worden de normale regulerende mechanismen die door elke ontstekingsreactie worden geïnduceerd, door een virale infectie in werking gesteld. Deze omvatten de upregulatie van belangrijke negatieve regulatoren op het oppervlak van longimmuuncellen, waaronder CD200 op luchtwegmacrofagen. Dergelijke onderdrukkende activiteit is noodzakelijk om weefselherstel mogelijk te maken en pathologische gevolgen van overijverige immuunreacties te voorkomen, maar zij kunnen een kans bieden aan bacteriën. Op dezelfde manier induceert een infectie met het influenzavirus systemische glucocorticoïden die de ontsteking kunnen temperen om de integriteit van het weefsel te beschermen, maar een verhoogde groei van bacteriën mogelijk maken, zoals werd aangetoond in een muismodel van co-infectie met het influenzavirus en Listeria. Het blokkeren van de glucocorticoïde respons leidde in feite tot de dood als gevolg van de ontsteking geassocieerd met de griepvirusinfectie, wat de balans aantoont tussen tolerantie en pathogeenresistentie die moeilijk te bepalen kan zijn in de co-infecteerde gastheer .

Andere minder vaak voorkomende ernstige complicaties van influenza

Acute myositis gepaard gaande met rhabdomyolysis kan zelden voorkomen, meestal bij kinderen die zich presenteren met extreme gevoeligheid van de onderste ledematen, en het laboratoriumonderzoek toont een duidelijke verhoging van serumcreatinininefosfokinase en myoglobinurie . Myocarditis en pericarditis zijn ook zelden beschreven in klinische gevallen, maar aangetoond in autopsiestudies. Complicaties van het centrale zenuwstelsel in verband met influenza omvatten encefalitis, acute gedissemineerde encefalomyelitis, transversale myelitis, aseptische meningitis en het Guillain-Barre-syndroom (tabel 2).