Jon-Emile S. Kenny

“Een eenmaal gezaaide doctrine schiet diep wortel, en respect voor de oudheid beïnvloedt alle mensen.”

-William Harvey

Het gebruik van hyperoncotisch albumine om vocht uit de interstitiële ruimte te onttrekken, dringt door tot in duistere hoekjes van de intensive care gemeenschap. Het “trekken en duwen” van 25% albumine gevolgd door furosemide blijft een beetje een cryptische overlevering – over het gebruik ervan wordt vaak op gedempte toon gesproken, alsof deze speciale fysiologie alleen in de meest penibele situaties en alleen door de meest eerbiedwaardige clinici mag worden ingeroepen. Het is een fysiologie waarop ik een beroep doe bij het behandelen van patiënten met cirrose – of anderen bij wie het mystieke wezen van “hypervolemisch, doch volumedeficiënt” aan de orde is.

Maar de gegevens voor deze praktijk zijn gemengd en hedendaagse – en briljante – herwaarderingen van het oorspronkelijke Starling principe van capillaire filtratie hebben de redenering achter deze praktijk ernstig in twijfel getrokken.

Het Origineel

In de late 19de eeuw merkte Starling op dat isotone zoutoplossing geïnjecteerd in het achterste ledemaat van een hond werd geherabsorbeerd, terwijl serum dat niet deed. Hieruit leidde hij af dat de capillairen en post-capillaire venulen halfdoorlatende membranen zijn. Beweging van vloeistof werd dan een competitie tussen transendotheliale hydrostatische druk minus de hydrostatische druk binnen de interstitiële ruimte ] en het colloïd osmotische drukverschil tussen het capillair en de interstitiële ruimte. De colloïd osmotische druk wordt grotendeels bepaald door albumine en de mate waarin albumine het endotheel doordringt wordt weerspiegeld in de osmotische reflectiecoëfficiënt van Staverman die varieert van 0 tot 1 . De volgende – vereenvoudigde – vergelijking bepaalt de netto flux :

Jv = – σ

Als een ‘som der krachten’-benadering wordt gehanteerd, kan de volgende grafische analyse worden gebruikt. Merk op dat de kracht die filtratie bevordert Pc is, terwijl de totale kracht die filtratie tegenwerkt kan worden uitgedrukt door de volgende vergelijking

Pco = σ + Pi

De capillaire filtratie tegendruk moet intuïtief zijn, want als de capillaire colloïd osmotische druk stijgt of als de interstitiële osmotische druk daalt, moet vloeistof in het capillair worden vastgehouden. Evenzo wordt filtratie tegengegaan als de druk rondom het capillair stijgt. De Pco wordt geïllustreerd door een rode stippellijn op figuur 1 & 2; als de waarde ervan stijgt, wordt filtratie tegengegaan, terwijl als de waarde ervan daalt, filtratie wordt bevorderd. In het begin van de 20e eeuw werd Pc voor het eerst met succes gemeten en vastgesteld op ruwweg 35-45 mmHg aan het arteriële uiteinde en 12-15 mmHg aan het veneuze uiteinde. In die tijd was het niet mogelijk om tegelijkertijd πi te meten en werd aangenomen dat deze vrij laag was. Evenzo werd aangenomen dat σ 1,0 was. Op basis van deze veronderstellingen werd geconcludeerd dat de Pc lager is dan de Pco in het midden van het capillair en dat filtratie dus overheerst aan het arteriële uiteinde terwijl absorptie optreedt aan het veneuze uiteinde.

Herzien model

Toen er echter technieken beschikbaar kwamen om gelijktijdig alle Starling krachten te meten, bleek de Pco verrassend laag te zijn – als gevolg van de relatief hoge πi en lage Pi zodanig dat de Pc gedurende het gehele capillair boven Pco blijft; belangrijk is dat dit ook geldt voor weefsels met de laagste Pc . Met andere woorden, er is geen absorptie. Dit is waar gebleken voor de meeste weefsels. Er zijn opmerkelijke uitzonderingen op de “steady-state no-absorption rule”, en deze weefsels omvatten het darmslijmvlies, de niercortex en de medulla. Deze weefsels slagen erin de πi vrij laag te houden zodat absorptie wordt waargenomen.

Transient versus Steady State

Capillaire absorptie kan worden gezien in weefsels die normaal niet absorberen over hun lengte wanneer er een voorbijgaande daling in Pc is; echter, binnen een periode van minuten keert de som der krachten terug naar netto filtratie. Dit feit onderstreept het belangrijke verband tussen Jv , πi en Pi. Wanneer Jv daalt als reactie op een daling van Pc, stijgt de colloïde oncotische druk van het interstitium πi, met de tijd en daalt Pi. Dientengevolge daalt de Pco en de netto filtratie over het capillair is hersteld; dit effect treedt gewoonlijk binnen 30 minuten op, voordat de netto filtratie weer is bereikt. In theorie is het omgekeerde ook waar, dat een voorbijgaande stijging van Pc tijdelijk de filtratie zal doen toenemen, maar over een periode van minuten zal de Pco ook stijgen – een effect dat de aanvankelijke stijging van Jv zal bufferen.

Another Revision

Belangrijk is dat, zelfs wanneer het herziene model met gelijktijdig gemeten ‘sum-of-forces’ wordt gebruikt, er nog steeds een orde van grootte verschil is tussen de voorspelde lymfestroom en de waargenomen lymfestroom. Volgens het bovenstaande model zou de voorspelde filtratie, en dus de afferente lymfedrainage, hoger moeten zijn dan wat wordt waargenomen. Als de veneuze kant van het capillair niet opnieuw absorbeert in de steady-state, waar gaat dan het overtollige filtraat naartoe? Het blijkt nu dat het colloïd oncotische drukverschil dat Jv bepaalt, niet langer een trans-endotheliale kracht op zich is, maar eerder een intra-endotheliale kracht. Dit besef is tot stand gekomen naar aanleiding van de aanwezigheid van de endotheliale glycocalyx . De EG is een netwerk van mucopolysacchariden geassocieerd met proteoglycanen en glycosaminoglycanen; de EG fungeert als een borstelige grens binnen haarvaten die rode bloedcellen en andere grote eiwitten scheidt van het sub-endotheliale oppervlak. In gezonde toestand kan het EG een volume van 1700 ml hebben. Het is waarschijnlijk dat de osmotische reflectiecoëfficiënt van Staverman het vermogen van deze grens weergeeft om albumine uit de subendotheliale ruimte te reflecteren. Aldus wordt de aangepaste Starling vergelijking:

Jv = – σ.

Normaal is de colloïd osmotische druk van de subglycocalyx vrij laag, maar deze kracht bevindt zich geheel binnen het capillair zodat Jv over het endotheel een functie is van Pc en Pi terwijl het colloïd osmotische verschil over de EG eenvoudigweg de filtratie vertraagt. De bovengenoemde principes gelden nog steeds in termen van voorbijgaande en stationaire effecten, maar dit doet de mogelijkheid rijzen dat het hyperoncotisch effect van albumine eenvoudigweg bestaat uit het uitdrogen van de subendotheliale ruimte en EG in plaats van een significante hoeveelheid vloeistof uit het interstitium te onttrekken.

Implicaties voor de praktijk

Het herziene Starling-Glycocalyx model verklaart waarom er weinig verschil is in hemodynamisch resultaat en geïnfundeerd volume tussen colloïd en isotone kristalloïd in een groot aantal trials. Omdat het oncotische drukverschil van het colloïde een “intra-endotheliale” kracht is in plaats van een “trans-endotheliale” kracht, zijn de volume-expansie-effecten van colloïden geringer zoals voorspeld door het traditionele model. Er wordt gesteld dat hoe groter de vermindering van Pc, hoe sterker het argument is voor isotone kristalloïden – die het EG zullen “rehydrateren”. Het herziene model richt onze aandacht dus op het drukverschil als de belangrijkste determinant van capillaire filtratie. Veel patiënten op de intensive care zijn ontstoken – om verschillende redenen. Ontsteking verwijdt pre-capillaire arteriolen waardoor Pc toeneemt. Tegelijkertijd verandert de ontsteking de kenmerken van het interstitium – de extracellulaire matrix verandert zijn kenmerken, waardoor zijn compliantie toeneemt; daardoor vermindert Pi en stijgt het trans-endotheliale drukverschil. Ogenschijnlijk zou de behandeling van oedeem zich moeten richten op de onderliggende oorzaak van ontsteking. Het suggereert ook een beschermend mechanisme van alfa agonisten die arteriolen vernauwen, waardoor vervolgens de Pc afneemt. Ook zou het laag houden van de intra-thoracale druk de lymfatische drainage naar de grote venen moeten bevorderen.

De bovengenoemde fysiologie roept ook vragen op over het gebruik van hyperoncotische albumine om vocht uit de interstitiële ruimte te onttrekken, vooral bij de ontstoken IC-patiënt. Een albumine-bolus zal de Pc verhogen ten gunste van filtratie, maar het hyperoncotisch effect van 25% albumine zou filtratie tegengaan en zelfs resorptie veroorzaken. Bij septische patiënten resulteerde 200 ml 20% albumine in een toename van het plasmavolume met 430 ml, waarbij het maximale effect optrad in de eerste 30 minuten. Er was een eveneens voorbijgaande verbetering in oxygenatie gedurende deze tijd. Het is echter heel goed mogelijk dat de toename in plasmavolume het gevolg was van uitdroging van de EG-laag in plaats van het opnemen van interstitiële vloeistof. Bovendien kan de tijdelijke verbetering in oxygenatie een verbeterde zuurstoftoevoer naar de weefsels weerspiegelen met als gevolg een verhoging van de gemengde veneuze zuurstofsaturatie, evenals een verminderde perfusie van de dode ruimte. Belangrijk is dat de FADE Trial onze kennis op dit gebied zal vergroten, maar mocht albumine-furosemide niet vruchtbaar blijken, dan zou het wel eens kunnen bevestigen dat velen van ons, mijzelf inbegrepen, hebben geleden aan een ‘colloïd delusie.’

Best,

JE