Het aminozuurdiapeptide: klein maar nog steeds invloedrijk na 50 jaar
De conformatie van een polypeptideketen kan met grote nauwkeurigheid worden beschreven in termen van een unieke reeks waarden van torsiehoeken op de ruggengraat – twee voor elk aminozuurresidu, ϕ en ψ genaamd (fig. 1); bindingslengtes en bindingshoeken krijgen vaste canonieke waarden, en de peptidebinding die opeenvolgende residuen verbindt, wordt ook vastgelegd als een vlakke structuur. Zoals Ramachandran en collega’s bijna 50 jaar geleden al lieten zien (1), is het eenvoudig om de verdeling van conformaties van polypeptiden, uitgedrukt in torsiehoeken ϕ en ψ, in kaart te brengen in 2D-grafieken, die sindsdien bekend zijn geworden als Ramachandran-plots. Deze auteurs analyseerden de conformaties die beschikbaar zijn voor een enkel residu in een polypeptideketen in termen van een eenvoudig model dat, naast een enkel aminozuurresidu, delen van de naburige residuen omvatte tot aan de onmiddellijk voorafgaande en volgende α-koolstofatomen en, dus, de twee vlakke peptidegroepen omvatte; aan dit model gaven zij de (onsystematische) naam dipeptide. Toen zij uitgingen van standaard atomaire stralen en conformaties met atomaire overlap niet toelieten, vonden zij dat relatief weinig combinaties van de twee variabele torsiehoeken gunstige structuren zonder atomaire overlap opleverden (grijs gearceerd in Fig. 1). In PNAS, presenteren Avbelj en medewerkers (2) nieuwe informatie over de verdeling van peptide conformatie in oplossing.
Avbelj en medewerkers (2) vinden significante verschillen in de verhouding van de drie conformaties tussen dipeptiden van verschillende aminozuren en zijn in staat geweest om veranderingen te meten met samenstelling, temperatuur, ionisatie toestand van de zijketen, en oplosmiddel samenstelling, waarvan bekend is dat ze de conformatie van ongevouwen ketens beïnvloeden (5). De conformatie van residuen in korte ketens verdeelt zich ongeveer zoals die van residuen in dipeptiden. De interactie tussen residuen in korte ketens is minimaal omdat de Cα-atomen van opeenvolgende residuen gescheiden zijn door drie bindingen, waarvan er één de stijve peptidebinding is (6). Naarmate de ketens langer worden, bevorderen coöperatieve middellange-afstandsinteracties de vorming van α-helixstructuren. De mate van helixvorming vereist echter een gunstige aminozuursamenstelling, in termen van de intrinsieke helixneiging van de residuen en factoren zoals de aanwezigheid van helixstabiliserende interacties tussen zijketens. Deze voorwaarden zijn vastgesteld door uitgebreid onderzoek (b.v. ref. 7). Naarmate de ketens langer worden, zijn extra lange-afstandsinteracties tussen de zijketens mogelijk. In het bijzonder kan aantrekkingskracht tussen hydrofobe zijketens leiden tot de vorming van samengevouwen maar niet sterk geordende structuren – zogenaamde gesmolten bolletjes. Deze gesmolten globules kunnen zich ook vormen als tussenproducten in het proces van vorming van de biologisch actieve, gevouwen conformatie van een eiwit vanuit de ongevouwen toestand (8).
Zoals het nu is, is het nog niet mogelijk om deze verschillen in conformatievoorkeur volledig te relateren aan verschillen in moleculaire structuur en moleculaire interacties, iets dat het best kan worden benaderd met behulp van moleculaire simulaties. De verschillende krachtvelden die op grote schaal worden gebruikt zijn het onderling echter niet goed eens over de conformatiedistributies van alanine en glycine dipeptiden in waterige oplossing (9). Avbelj en medewerkers (2) wijzen erop dat de details van de nieuw gemeten distributies moeten dienen als een belangrijke referentie voor het produceren van een verfijnde kracht veld, dat vervolgens kan worden gebruikt met een groter vertrouwen in simulaties van ongevouwen polypeptiden in oplossing. Het belangrijkste is dat men kan verwachten dat deze verhoogde nauwkeurigheid zal aanzienlijk verbeteren van de nauwkeurigheid van de simulatie van vouwing van kleine eiwitten met het gebruik van atomaire vertegenwoordiging en expliciete solvatatie, die onlangs is bereikt dankzij de toename van de computer macht en verbeteringen in simulatie methoden (10, 11). Routine structuurbepaling van kleine eiwitten door gesimuleerde vouwen, als alternatief voor X-ray kristallografie en NMR spectroscopie, lijkt te zijn net om de hoek. De nauwkeurigheid van krachtvelden die bij deze simulaties worden gebruikt, zal dan van het grootste belang zijn.
Footnotes
- ↵1E-mail: hermans{at}med.unc.edu.
-
Bijdragen van de auteur: J.H. schreef het artikel.
-
De auteur verklaart dat er geen sprake is van belangenverstrengeling.
-
Zie het begeleidende artikel op pagina 1794 in nummer 5 van jaargang 108.