door Ros Wood

GnRH-agonisten zijn een groep geneesmiddelen die al meer dan 20 jaar worden gebruikt bij de behandeling van vrouwen met endometriose. Het zijn gemodificeerde versies van een natuurlijk voorkomend hormoon dat bekend staat als gonadotropin releasing hormone, dat helpt de menstruatiecyclus te controleren.

Alle GnRH agonisten zijn chemisch zeer vergelijkbaar, maar ze komen in verschillende vormen:

• driemaandelijkse injectie
• daily injection
• nasal spray

De namen, vormen en aanbevolen doseringen van de GnRH-agonisten die voor endometriose worden gebruikt, staan in de tabel hieronder.

In combinatie met aanvullende medicatie (zie hieronder) zijn de GnRH-agonisten veilig, effectief en worden ze over het algemeen goed verdragen door de meeste vrouwen.

Hoe ze werken

Alle GnRH-agonisten werken op precies dezelfde manier. Bij ononderbroken gebruik gedurende perioden van meer dan 2 weken, stoppen zij de produktie van oestrogeen door een reeks mechanismen. Hierdoor worden de endometriale implantaten van oestrogeen beroofd, waardoor ze inactief worden en degenereren.

De meeste vrouwen zullen binnen 2 maanden na het begin van de behandeling stoppen met bloeden. Sommigen zullen echter 3-5 dagen vaginaal bloedverlies of spotting ervaren ongeveer 10-14 dagen na het begin van de behandeling.

U zou een verbetering van uw symptomen moeten merken binnen 4-8 weken na het begin van de behandeling, maar sommige vrouwen zullen een tijdelijke verslechtering van de symptomen ervaren in de eerste 2 weken. Dit komt omdat het even duurt voordat het lichaam zijn hormoonproductie heeft opgeruimd, en tijdens deze fase zal het oestrogeenniveau juist toenemen, waardoor de ziekte kan worden gestimuleerd totdat het stabiliserende effect van de GnRH-agonist aanslaat.

De terugkeer van de ovulatie en menstruatie is zeer variabel. De meeste vrouwen menstrueren binnen 4-6 weken na de laatste injectie met buserelin of nafarelin, of binnen 6-10 weken na de laatste injectie met goserelin, leuprorelin of triptorelin.

Dosering

GnRH-agonist
De gebruikelijke duur van de behandeling met een GnRH-agonist is momenteel 3-6 maanden. In Duitsland is echter een behandeling van 12 maanden met add-back therapie (5 mg norethisteron per dag) goedgekeurd, en andere landen kunnen in de toekomst hetzelfde doen.

Een kuur van 3 maanden kan de pijnsymptomen even effectief verlichten als een kuur van 6 maanden , maar behandeling gedurende 6 maanden lijkt te leiden tot een langere vertraging voordat de symptomen terugkeren.

De wijze van toediening en de dosering varieert naar gelang van het gebruikte geneesmiddel, zoals blijkt uit de onderstaande tabel.

Generieke naam	Merknaam	Vorm	Dosering
Buserelin	Suprecur	Nasaalspray	Buserelin wordt geleverd in een neusspraypompje. De aanbevolen dosering is twee verstuivingen in elk neusgat om de 8 uur (3 keer per dag).
Buserelin	Suprefact injectable	Dagelijkse injectie	Dagelijkse injecties van buserelin beginnen met een dosering van 200 microgram, en lopen op tot maximaal 500 microgram. De uiteindelijke dosis is het minimum dat nodig is om de pijnsymptomen te verlichten.
Gosereline	Zoladex	Maandelijkse of driemaandelijkse injectie	Gosereline is ingebed in een klein biologisch afbreekbaar implantaat van ongeveer de grootte van een rijstkorrel. Het implantaat wordt eenmaal per maand onder de huid in de onderste helft van de buik geïnjecteerd.
Leuprorelin, Leuprolide	Lupron Depot	Maandelijkse injectie	Leuprorelin wordt geleverd als een maandelijkse of, driemaandelijkse, injectie die wordt geïnjecteerd onder de huid van de buik of arm, of soms in de bil- of dijspieren.
Leuprorelin, Leuprolide	Prostap SR	Maandelijkse injectie	Leuprorelin wordt geleverd als een maandelijkse of driemaandelijkse injectie die onder de huid van de buik of de arm, of soms in de bil- of dijspieren wordt geïnjecteerd.
Leuprorelin, Leuprolide	Enantone	Maandelijkse injectie	Leuprorelin wordt geleverd als een maandelijkse of, drie-maandelijkse, injectie die onder de huid van de buik of arm, of soms in de bil- of dijspieren wordt geïnjecteerd.
Leuprorelin, Leuprolide	Lucrin Depot	Maandelijkse injectie	Leuprorelin wordt geleverd als een maandelijkse of driemaandelijkse injectie die onder de huid van de buik of arm wordt geïnjecteerd, of soms in de bil- of dijspieren.
Leuprorelin, Leuprolide	Trenantone-Gyn	Driemaandelijkse injectie	Leuprorelin wordt geleverd als een maandelijkse of, driemaandelijkse, injectie die onder de huid van de buik of arm, of soms in de bil- of dijspieren wordt geïnjecteerd.
Naferelin	Synarel	Nasale Spray	Nafarelin wordt geleverd in een neusspraypompje. De aanbevolen dosering is één verstuiving van het pompje in het ene neusgat ’s ochtends en één verstuiving in het andere neusgat ’s avonds elke dag. Bij enkele vrouwen houdt de aanbevolen dosering de menstruatie niet tegen. Als bij deze vrouwen de verschijnselen aanhouden, kan de dosering worden verhoogd tot één verstuiving in beide neusgaten ’s morgens en ’s avonds.
Nafereline	Synarella	Nasale Spray	Nafareline wordt geleverd in een neusspraypompje. De aanbevolen dosering is één verstuiving van het pompje in het ene neusgat ’s ochtends en één verstuiving in het andere neusgat ’s avonds elke dag. Bij enkele vrouwen houdt de aanbevolen dosering de menstruatie niet tegen. Als bij deze vrouwen de verschijnselen aanhouden, kan de dosering worden verhoogd tot één verstuiving in beide neusgaten ’s morgens en ’s avonds.
Triptorelin	Decapeptyl SR	Maandelijkse en driemaandelijkse injectie	Triptorelin wordt geleverd als injectie die één keer per maand of één keer per drie maanden onder de huid of in de bilspier wordt geïnjecteerd.
Triptorelin	Gonapeptyl	Maandelijkse injectie	Triptorelin wordt geleverd als injectie die één keer per maand of één keer per drie maanden onder de huid of in de bilspier wordt geïnjecteerd.

U moet uw behandeling beginnen op de eerste 2-4 dagen van uw menstruatie om de kans op inname van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap zo klein mogelijk te maken. Als er enige mogelijkheid bestaat dat u zwanger bent, moet u niet met de behandeling beginnen.

In de meeste omstandigheden is het niet waarschijnlijk dat u zwanger wordt tijdens het gebruik van een GnRH-agonist. Vanwege de mogelijkheid dat het een miskraam of afwijkingen bij de zich ontwikkelende foetus kan veroorzaken, wordt u echter aangeraden om tijdens de behandeling niet-hormonale vormen van anticonceptie te gebruiken (condoom of pessarium of beide).

Toevoeging van medicatie
Veel gynaecologen raden u aan om ook add-back medicatie te gebruiken om de bijwerkingen van de GnRH-agonisten te verminderen of zelfs te voorkomen (zie hieronder). Add-back-therapie houdt in dat u tegelijk met een GnRH-agonist een van de volgende geneesmiddelen neemt: een laaggedoseerd oestrogeen, een laaggedoseerd progestageen, of alleen tibolon. De gebruikte doses zijn klein, zodat ze de werkzaamheid van de GnRH-agonist niet verminderen.

Als uw gynaecoloog geen add-back-therapie voorschrijft, kunt u er misschien om vragen.

Bijwerkingen

Symptomen van het menopauzale type
De bijwerkingen van de GnRH-agonisten zijn grotendeels het gevolg van de lage oestrogeenspiegels in het lichaam, zodat ze meestal beperkt blijven tot de symptomen die met de menopauze gepaard gaan.

Bijwerkingen komen vaak voor, en de meeste vrouwen zullen er ten minste een of twee ervaren. De ernst van de bijwerkingen varieert van mild tot ernstig, en sommige vrouwen zullen ze onverdraaglijk vinden.

De meeste vrouwen zullen opvliegers of nachtelijk zweten of beide ervaren. De andere veel voorkomende bijwerkingen zijn:

• insomnia
• verminderde libido
• hoofdpijnen
• stemmingswisselingen
• vaginale droogheid
• verminderde borstomvang
• vergrote borstomvang
• acne
• spierpijnen
• duizeligheid
• depressie.

De menopauzale verschijnselen verdwijnen meestal snel na het staken van de behandeling.

” Tips voor het omgaan met bijwerkingen van medicamenteuze behandelingen

Verdunning van de botten
De ernstigste bijwerking van behandeling met een GnRH-agonist is het dunner worden van de botten, met name de botten van de wervelkolom.

De matrix waaruit onze botten zijn opgebouwd, wordt voortdurend afgebroken en vernieuwd. Wanneer de niveaus van oestrogeen in het lichaam laag zijn, wordt de snelheid van afbraak groter dan de snelheid van regeneratie, zodat de botmatrix minder dicht of dunner wordt. De afname in botdichtheid is typisch ongeveer 4-6% aan het eind van een 6 maanden durende kuur.

Dacht wordt dat het meeste bot dat tijdens de behandeling verloren gaat binnen 6 maanden na voltooiing van de behandeling regenereert, en dat 18-24 maanden na voltooiing van de behandeling waarschijnlijk het meeste, zo niet alle, verloren bot is vervangen. Daarom zal een eenmalige behandeling van 6 maanden meestal niet schadelijk zijn voor vrouwen met een normale botdichtheid. Bij vrouwen die het risico lopen de aandoening te ontwikkelen, zou behandeling met een GnRH-agonist hen echter kunnen predisponeren tot het ontwikkelen van osteoporose.

Osteoporose (broze botten) is een ernstige aandoening die de kwaliteit van leven ernstig kan aantasten. In de ernstigste vorm breken de botten, vooral die van de wervelkolom en de heupen, spontaan. In de minder ernstige vorm kunnen de botten juist meer geneigd zijn te breken. De meesten van ons ontwikkelen een zekere mate van osteoporose na de menopauze, dus het is belangrijk dat we zo weinig mogelijk botdichtheid verliezen vóór de menopauze.

De belangrijkste risicofactor voor osteoporose is een voorgeschiedenis van de ziekte bij een naast familielid, zoals een grootmoeder of moeder. Als u mogelijk risico loopt op het ontwikkelen van osteoporose, moet u overwegen een botdichtheidsscan te laten maken voordat u met de behandeling begint.

Voordelen van add-back therapie
Add-back therapie kan de menopauzale-achtige bijwerkingen van GnRH-agonisttherapie verminderen, waardoor het leven draaglijker kan worden tijdens de behandeling. Belangrijker is dat het voordelen op lange termijn kan hebben door het voorkomen of minimaliseren van de dunner wordende botten die gepaard gaan met behandeling met een GnRH-agonist alleen.

Anderen
Enkele vrouwen zullen irritatie van de neus ervaren bij gebruik van een busereline- of nafarelinespuitpomp, of blauwe plekken en irritatie van de huid rond de injectieplaats bij gebruik van gosereline-, leuproreline- of triptoreline-injecties.

Effectiviteit bij pijnklachten

Alle GnRH-agonisten werken op dezelfde manier, dus ze zijn even effectief in het regresseren van endometriumimplantaten en het verminderen van bekkenpijnklachten . Ze lijken minstens zo effectief te zijn als progestativa in het verlichten van pijn .

Gebruik voor operatie
GnRH-agonisten mogen niet worden gebruikt voor een operatie om de omvang van peritoneale (oppervlakkige implantaten) ziekte te verminderen. Het verminderen van het aantal en de grootte van de implantaten kan de operatie bemoeilijken doordat het voor de chirurg moeilijker wordt om te zien waar de ziekte aanwezig is.

Behandeling met een GnRH-agonist vóór de operatie kan de waarschijnlijkheid van het terugkeren van ovariële endometriomen verminderen, maar het bewijs hiervoor is controversieel.

Gebruik na de operatie
Een behandeling met een GnRH-agonist gedurende zes maanden onmiddellijk na de operatie vermindert de kans op het terugkeren van de symptomen en verlengt de tijd voordat de symptomen terugkeren. Het is ook effectiever in het beheersen van endometriose-gerelateerde pijn na de operatie dan het gebruik van orale anticonceptiva op dezelfde manier . De voordelen kunnen met name relevant zijn voor vrouwen met actieve peritoneale ziekte.

Gebruik bij terugkerende endometriose
Als u terugkerende ziekte heeft, kunt u mogelijk verdere kuren met GnRH-agonisten ondergaan, maar de dosering en de duur van de tussenkuren moeten zorgvuldig worden overwogen om de kans op verlies van botdichtheid op de lange termijn te minimaliseren.

Afname van botten kan minder sterk zijn tijdens een tweede kuur vergeleken met de eerste. Bovendien kan add-back therapie het risico van botverdunning verminderen, en herhaalde, intermitterende of zelfs continue behandeling tot 2 jaar mogelijk maken .

Werkzaamheid bij onvruchtbaarheid

De GnRH-agonisten – net als alle hormonale behandelingen voor endometriose – verbeteren uw kansen op bevruchting niet, zonder voortplantingstechnieken, dus ze mogen niet worden gebruikt als een behandeling voor onvruchtbaarheid.

Volgen

U moet uw gynaecoloog ongeveer 6-8 weken na het begin van uw kuur met een GnRH-agonist zien om te bespreken hoe de behandeling vordert. Aarzel niet om contact op te nemen met uw gynaecoloog als u problemen ondervindt tussen geplande bezoeken.

Zwangerschap en borstvoeding

GnRH-agonisten mogen niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
GnRH-agonisten worden in kleine hoeveelheden aangetroffen in de moedermelk, dus ze mogen niet worden gebruikt tijdens de borstvoeding.

Interacties

GnRH-agonisten kunnen interageren met andere geneesmiddelen. Laat uw arts weten welke medicijnen u gebruikt, ook medicijnen die niet op recept zijn, zoals complimentary therapies of kruidengeneesmiddelen.

1. Schweppe K-W, Hummelshoj L. Recommendations on the use of GnRH in the management of endometriosis. In: Lunenfeld B (ed). GnRH Analogs in Human Reproduction. Verenigd Koninkrijk: Francis & Taylor, 2005:53-66.
2. Ihara M, Uemura H, Yasui T, et al. Efficacy of every-other-day administration of conugated equine estrogen and medroxyprogesterone acetate on gonadotropin-releasing hormone agonists treatment in women with endometriosis. Gynaecol Obstet Invest 2001;52:217-22.
3. Hornstein MD, Yuzpe AA, Burry KA, et al. Prospective randomised double-blind trial of 3 versus 6 months of nafarelin therapy for endometriosis associated pelvic pain. Fertil Steril 1995;63:955-62.
4. Kampe D, Sahl AC, Schweppe K-W. Prä- und postoperative Endometriosetherapie mit GnRH-Agonisten in Depotform: drei- versus sechsmonatige Behandlungsdauer. Zentralbl Gynäkol 2003;125:304.
5. Busacca M, Somigliana E, Bianchi S, et al. Postoperatieve GnRH-analoge behandeling na conservatieve chirurgie voor symptomatische endometriose stadium III-IV: een gerandomiseerde gecontroleerde trial. Hum Reprod 2001;16(11):2399-2402.
6. Prentice A., Deary AJ, Bland E. Progestagenen en anti-progestagenen voor pijn geassocieerd met endometriose. In: The Cochrane Library, Issue 3. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2003.
7. Donnez J, Nisolle M, Gillerot S, et al. Ovarian endometrial cysts: the role of gonadotropin-releasing hormone agonist and/or drainage. Fertil Steril 1994;62:63-66.
8. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. Het effect van preoperatieve gonadotropine-releasing hormoon agonist behandeling op laparoscopische excisie van ovariële endometriotische cysten. Fertil Steril 1996;65:1235-1237.
9. Hemmings R. Gecombineerde behandeling van endometriose. GnRH agonisten en laparoscopische chirurgie. J Reprod Med 1998;43(3):316-320.
10. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. Postoperatieve toediening van monofasische gecombineerde orale anticonceptiva na laparoscopische behandeling van ovarium-endometriomen: een prospectieve, gerandomiseerde trial. Am J Obstet Gynecol 2000;183:588-592.
11. Uemura T, Yoshikata H, Ishikawa M, et al. Effects of pre-treatment with GnRH-Agonists on bone mineral density in patients with endometriosis. 5th International Symposium on GnRH-Analogues in Cancer and Humann Reproduction, Genève, Zwitserland, 1999: abstract 45.
12. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; Issue 1.

Bedankt voor de beoordeling van dit artikel voorafgaand aan de publicatie

Karl-Werner Schweppe, Professor en Afdelingshoofd, Ammerland Kliniek, Duitsland
Andrew Prentice, Universitair Hoofddocent en Consultant Gynaecologist, Cambridge University, UK
Bruno Lunenfeld, Professor Emeritus, Bar Ilan Universiteit, Israël