Achtergrond: Folaten zijn vitamines die essentieel zijn voor de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel. Onvoldoende foliumzuuractiviteit bij de conceptie en tijdens de vroege zwangerschap kan leiden tot aangeboren neurale buisdefecten. Op volwassen leeftijd is al tientallen jaren bekend dat een tekort aan foliumzuur een karakteristieke vorm van bloedarmoede veroorzaakt (“megaloblastaire”). Meer recent is gebleken dat een tekort aan foliumzuur, dat niet ernstig genoeg is om bloedarmoede te veroorzaken, verband houdt met hoge bloedspiegels van het aminozuur homocysteïne. Dergelijke vormen van foliumzuurgebrek kunnen ontstaan door onvoldoende foliumzuur in de voeding of door inefficiënte absorptie of metabolisch gebruik van foliumzuur als gevolg van genetische variaties. Conventionele criteria voor het diagnosticeren van een foliumzuurdeficiëntie kunnen ontoereikend zijn voor het identificeren van mensen die baat kunnen hebben bij voedingssuppletie. Hoge bloedspiegels van homocysteïne zijn in verband gebracht met het risico van vaatziekten, dementie en de ziekte van Alzheimer. Daarom is er belangstelling voor de vraag of voedingssupplementen van foliumzuur (een kunstmatig chemisch analoog van natuurlijk voorkomende folaten) de cognitieve functie kunnen verbeteren van mensen die het risico lopen van cognitieve achteruitgang in verband met veroudering of dementie, hetzij door het beïnvloeden van het homocysteïnemetabolisme of via andere mechanismen. Het risico bestaat dat het toedienen van foliumzuur aan mensen met een ongediagnosticeerd tekort aan vitamine B12 tot neurologische schade kan leiden. Een tekort aan vitamine B12 veroorzaakt een anemie die identiek is aan die van een tekort aan foliumzuur, maar veroorzaakt ook onomkeerbare schade aan het centrale en perifere zenuwstelsel. Foliumzuur corrigeert de anemie van vitamine B12-deficiëntie en vertraagt zo de diagnose, maar voorkomt niet de progressie van neurologische schade. Om deze reden kan bij proeven met foliumzuursupplementen gelijktijdig vitamine B12 worden toegediend. Schijnbaar voordeel van foliumzuur gegeven in de combinatie zou daarom moeten worden “gecorrigeerd” voor enig effect van vitamine B12 alleen. Een aparte Cochrane review van vitamine B12 en cognitieve functie is in voorbereiding.

Doelstellingen: Het onderzoeken van de effecten van foliumzuursuppletie, met of zonder vitamine B12, bij gezonde en demente ouderen, in het voorkomen van cognitieve stoornissen of het vertragen van de voortgang ervan.

Zoekstrategie: Trials werden geïdentificeerd via een zoekactie van de Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Specialized Register Group op 9 april 2003 met gebruikmaking van de termen: foliumzuur, folaat, vitamine B9, leucovorin, methyltetrahydrofolaat, vitamine B12, cobalamine, cyanocobalamine, dementie, cognitieve functie, cognitieve stoornissen, ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie, gemengde dementie en gecontroleerde trials. MEDLINE en EMBASE (beide alle jaren) werden doorzocht voor aanvullende trials op gezonde mensen.

Selectiecriteria: Alle dubbelblinde placebogecontroleerde gerandomiseerde trials, waarin supplementen van foliumzuur met of zonder vitamine B12 werden vergeleken met placebo voor oudere gezonde mensen of mensen met enige vorm van dementie of cognitieve stoornissen.

Gegevensverzameling en analyse: De reviewers pasten onafhankelijk van elkaar de selectiecriteria toe en beoordeelden de studiekwaliteit. Eén beoordelaar heeft de gegevens geëxtraheerd en geanalyseerd. Bij vergelijking van interventie met placebo werden gewogen gemiddelde verschillen, en gestandaardiseerde gemiddelde verschillen of odds ratio’s geschat.

Belangrijkste resultaten: Vier gerandomiseerde gecontroleerde trials voldeden aan de inclusiecriteria voor deze review. Eén studie (Bryan 2002) includeerde gezonde vrouwen, en drie (Fioravanti 1997; Sommer 1998; VITAL 2003) recruteerden mensen met milde tot matige cognitieve stoornissen of dementie met of zonder gediagnosticeerde foliumzuurdeficiëntie. Fioravanti 1997 recruteerde mensen met lichte tot matige cognitieve stoornissen of dementie zoals beoordeeld door scores op de Mini-Mental State Examination (MMSE) en Global Deterioration Scale en met een serum foliumzuurspiegel<3ng/l. Eén studie (VITAL 2003) onderzocht de effecten van een combinatie van vitamine B12 en foliumzuur bij patiënten met lichte tot matige cognitieve stoornissen als gevolg van de ziekte van Alzheimer of gemengde dementie. De analyse van de geïncludeerde trials vond geen voordeel van foliumzuur met of zonder vitamine B12 in vergelijking met placebo op enige maat van cognitie en stemming voor gezonde of cognitief gestoorde of demente mensen: Foliumzuur effect en gezonde deelnemers: er was geen voordeel van oraal 750 mcg foliumzuur per dag gedurende vijf weken in vergelijking met placebo op metingen van cognitie en stemming van 19 gezonde vrouwen tussen 65 en 92 jaar. Foliumzuur effect en mensen met milde tot matige cognitieve achteruitgang of dementie: er waren geen statistisch significante resultaten ten gunste van foliumzuur met of zonder vitamine B12 op enige maat van cognitieve functie. Scores op de Mini-Mental State Examination (MMSE) toonden geen statistisch significant voordeel van 2 mg per dag foliumzuur plus 1 mg vitamine B12 gedurende 12 weken in vergelijking met placebo (WMD 0,39, 95% CI -0,43 tot 1,21, P=0,35). Cognitieve scores op de Alzheimer’s Disease Scale (ADAS-Cog) toonden geen statistisch significant voordeel van 2 mg /dag foliumzuur plus 1 mg /dag vitamine B12 gedurende 12 weken vergeleken met placebo (WMD 0,41, 95% -1,25 tot 2,07, P=4,63). De Bristol Activities of Daily Living Scale (BADL) toonde geen voordeel van 2 mg foliumzuur per dag plus 1 mg vitamine B12 gedurende 12 weken in vergelijking met placebo (WMD -0,57, 95%CI -1,95 tot 0,81, P=0,42). Geen van de subtests van de Randt Memory Test (RMT) toonde een statistisch significant voordeel van 15 mg foliumzuur oraal per dag gedurende 9 weken in vergelijking met placebo. Eén trial (Sommer 1998) rapporteerde een significante afname vergeleken met placebo in twee cognitieve functietaken bij demente patiënten die hoge doses PMG (10 mg /dag) hadden gekregen voor onbepaalde tijd. Eén onderzoek (VITAL 2003) toonde aan dat 2 mg PMG plus 1 mg vitamine B12 per dag gedurende 12 weken de serum homocysteïneconcentraties significant verlaagde (P <0,0001).

Reviewer’s conclusions: Er was geen gunstig effect van 750 mcg foliumzuur per dag op metingen van cognitie of stemming bij oudere gezonde vrouwen. Bij patiënten met milde tot matige cognitieve achteruitgang en verschillende vormen van dementie was er geen voordeel van foliumzuur op metingen van cognitie of stemming. Foliumzuur plus vitamine B12 was effectief in het verlagen van de serum homocysteïne concentraties. Foliumzuur werd goed verdragen en er werden geen bijwerkingen gemeld. Meer studies zijn nodig.