FENYTOÏNE ALS EERSTE OPTIE BIJ VROUWELIJKE EPILEPTISCHE PATIËNTEN?

PAULO CÉSAR TREVISOL-BITTENCOURT*, VICTOR REIS DA SILVA**, MÁRCIO ALCIDES MOLINARI***, ANDRÉ RIBEIRO TROIANO***

ABSTRACT ¾ Doel: Fenytoïne (PHT) is één van de eerste keuze geneesmiddelen bij verschillende epileptische syndromen, meestal bij partiële epilepsieën, in welk geval het even doeltreffend is als carbamazepine en fenobarbital. Zoals elk ander anti-epilepticum (AED) zijn onaangename bijwerkingen echter niet zeldzaam. Het doel van deze studie is de evaluatie van dermatologische problemen gerelateerd aan chronisch PHT-gebruik bij vrouwelijke patiënten. Methode: Tussen 1990-93 werden 731 nieuwe patiënten onderzocht voor epilepsie in de Multidisciplinaire Kliniek voor Epilepsie in onze staat. In deze steekproef waren 283 AED-gebruikers op het moment van de eerste beoordeling. Eenenzestig vrouwelijke patiënten die PHT gebruikten werden geïdentificeerd. Zij gebruikten PHT in een dosering variërend van 100 tot 300 mg per dag, in mono- of polytherapieregime, gedurende 1-5 voorafgaande jaren. Resultaten: Meer dan 50% van de patiënten vertoonde grove gelaatstrekken door de combinatie van verschillende gradaties van acne, hirsutisme en gingivale hyperplasie. Conclusie: Behalve in noodsituaties, zou PHT niet moeten worden voorgeschreven als eerste optie voor de behandeling van vrouwelijke epileptische patiënten, omdat niet zelden de cosmetische bijwerkingen meer sociaal nadelig zijn dan het epileptisch syndroom op zich.

KEY WORDS: epilepsie, fenytoïne, gingivale hyperplasie, hirsutisme.

Fenitoína como primeira opção em mulheres com epilepsia ?

RESUMO ¾ Objetivo: Fenitoína (PHT) é uma das principais drogas no tratamento de epilepsias diversas, principalmente as parciais, para a qual ela é tão eficaz quanto carbamazepina e fenobarbital. Maar, net als bij elke andere drug tegen epilepsie (DAE) in de huidige tijd, zijn de desagradave effecten niet zeldzaam. Het doel van deze studie is de dermatologische effecten van langdurig gebruik van PHT bij vrouwelijke patiënten te evalueren. Methode: Tussen 1990-93 werden 731 nieuwe patiënten opgenomen voor evaluatie in de Multidisciplinaire Epilepsie Kliniek/SUS, Florianópolis/SC. Hiervan gebruikten er 238 reeds AED’s, en 61 vrouwen gebruikten fenytoïne, in een dosering variërend van 100-300 mg/dag, in mono- of polytherapie, gedurende een voorafgaande periode van 1-5 jaar. Resultaten: Meer dan 50 % van de patiënten vertoonden grove veranderingen in het gezicht, die het gevolg waren van de combinatie in verschillende mate van ernst van acne, hirsutisme en gingivale hyperplasie,. Conclusie: Behalve in noodsituaties mag PHT niet als eerste keus worden gebruikt bij de behandeling van vrouwen met epilepsie; de frequente dermatologische bijwerkingen ervan veroorzaken meer medisch-sociale beroering dan de epilepsie zelf.

KEY WORDS: epilepsie, phenytoin, gingivale hyperplasie, hirsutisme.

In het algemeen is bekend dat fenytoïne (PHT) doeltreffend is bij de behandeling van verschillende epilepsiesyndromen, vooral bij partiële epilepsieën1. Het wordt echter in verband gebracht met een groot aantal ongewenste bijwerkingen en cosmetisch-dermatologische problemen zijn heel gewoon. Sinds Kimball, 1939, voor het eerst melding maakte van gingivale hiperplasie (GH) als bijwerking van PHT, zijn er veel inspanningen verricht om deze manifestatie te benaderen. De pathogenese van de GH is nog steeds discutabel en verschillende theorieën zijn ontwikkeld in een poging om deze kwestie op te helderen. De meest aannemelijke zijn IgA-deficiëntie in serum en speeksel leidend tot lokale immuunreacties 2; verlaagde serumspiegels van foliumzuur leidend tot verslechtering van het gingivale sacculaire epitelium3 en laag Ca+ in gingivale fibroblasten4.

Meer PHT kan een omvangrijke lijst van onaangename bijwerkingen veroorzaken, zoals teratogenen, cognitieve stoornissen, cutane syndromen, metabole en hematologische stoornissen; cosmetische bijwerkingen behoren echter tot de sociaal meest ongewenste5-7. Hirsutisme bijvoorbeeld is een veel voorkomend onverhuld kenmerk van langdurig gebruik van PHT en de eerste kritiek hierop werd geuit door Kerr in 19758. Sindsdien hebben zeer weinig neurologen commentaar geleverd op dit belangrijke negatieve aspect en paradoxaal genoeg is er nooit rekening mee gehouden bij de evaluatie van de levenskwaliteit van epileptische patiënten.

Wij hopen in het tijdperk van de moderne epileptologie weinig toe te voegen en het idee van sociaal stigmatiserende sequelae als gevolg van PHT gebruik toe te laten.

METHOD

In een cohortstudie met 3-jaar longitudinale follow-up, 1990-93, werden 731 nieuwe patiënten beoordeeld in de polikliniek Multidisciplinaire Epilepsie (MCE) van de Braziliaanse Nationale Gezondheidsdienst voor onderzoek van aanvallen. Al deze patiënten werden gescreend door een multidisciplinair team bestaande uit neurologie, psychiatrie, psychologie, verpleging en maatschappelijk werkers. Alle patiënten die voorheen anti-epileptica (AEDs) gebruikten werden geïdentificeerd. De vrouwelijke patiënten die ondubbelzinnige dermatologische problemen vertoonden, werden apart behandeld en er werd een correlatie gelegd met de vorige behandeling. Als belangrijkste inclusiecriterium werd de aanwezigheid van PHT als enige oorzakelijke factor voor de cluster van dermatologische bijwerkingen geïdentificeerd, samen met een minutieuze beoordeling van de klinische bevindingen door een multidisciplinair team.

RESULTATEN

Onder de 283 patiënten die AED’s gebruikten, waren 61 vrouwelijke PHT-gebruikers in mono- of polytherapie, in een dosering variërend van 100 tot 300 mg per dag. De gemiddelde tijd van PHT gebruik voorafgaand aan de eerste beoordeling was 3 jaar en 7 maanden. De gemiddelde leeftijd was 32 jaar (14 tot 56). Het merendeel van de groep, 52,46% (32 patiënten), vertoonde bizarre gelaatstrekken in verschillende gradaties van ernst. In essentie waren ze een combinatie van acne, hirsutisme en tandvleeshyperplasie (Fig 1). Halitosis secundair aan gingivale bloeding was opmerkelijk in de overgrote meerderheid van deze groep.

DISCUSSIE

In de eerste plaats willen we benadrukken dat we het ermee eens zijn dat PHT een belangrijk en toegankelijk anti-epileptisch geneesmiddel is. In feite schrijven wij PHT voor als het eerste keus geneesmiddel aan vele epilepsiepatiënten in het MCE. Helaas is er geen veilige kant, aangezien de lijst van bijwerkingen van PHT, net als van elke andere AED, legio is. De verlammende combinatie van hirsutisme en gezichtsverruwing met verdikking van het onderhuidse weefsel, zijn gemeld als veel voorkomende lange-termijn complicaties PHT gebruik. Ook is er een tendens dat GH geassocieerd wordt met hoge serumspiegels van het geneesmiddel en de duur van de behandeling9. Het was echter opmerkelijk dat over dit belangrijke onderwerp zeer weinig verslagen zijn verschenen. In onze studie bijvoorbeeld vertoonde meer dan 50% van de vrouwelijke epileptische gebruikers ongewenste kenmerken als betreurenswaardig gevolg van de behandeling. In tegenstelling tot veranderingen die vaak worden gezien, keerden deze onaangename bijwerkingen niet terug naar normaal, waardoor de patiënten met dit levenslange litteken bleven zitten. En nu moeten deze reeds gestigmatiseerde patiënten niet alleen leven met abnormale verschijnselen in hun hersenen, maar ook met deze iatrogene en sociaal beperkende neveneffecten. Vele ongelukkige patiënten vertoonden een “lelijk-man” uiterlijk dat wij als rasputiniaans gezicht definieerden. De meesten van hen probeerden zonder succes een charmant vrouwelijk uiterlijk te behouden, met eindeloze schaafwonden, als gevolg van het grof misvormde behaarde gezicht. De vreemde verschijning werd gemaakt door verruwing van de gelaatstrekken, waarbij GH een duidelijke oorzaak was van verscheidene bloedingen die werden uitgelokt door kauwen of tandenpoetsen. Zo werd halitose een natuurlijk aroma dat de meeste van deze patiënten vertoonden. Het was ook iets surrealistisch om te merken dat niemand, ook de artsen niet, aandacht had besteed aan deze symptomen. Een aanzienlijk deel van dit monster werd blootgesteld aan chronische en enorm dure psychologische, tandheelkundige en dermatologische behandelingen, hetgeen getuigt van een groot deel van onze heersende onwetendheid en het daaruit voortvloeiende onvermogen om een dergelijke voor de hand liggende etiologie te onderkennen. Misschien wordt epilepsie voor veel artsen, patiënten en hun familieleden nog steeds gezien als een verschrikkelijke levensbedreigende aandoening. Dus worden deze vulgaire bijwerkingen gewoonlijk verwaarloosd of verkeerd geïnterpreteerd als een soort natuurlijk eerbetoon dat epilepsiepatiënten moeten betalen om vrij te worden van aanvallen10.

De associatie tussen deze cosmetische effecten en het gebrek aan kennis over epilepsie maakte het psychologische landschap onder patiënten met epilepsie en hun interactie in de samenleving nog erger. Het medische en sociale belang dat aan deze veranderingen wordt gehecht, verschilt van plaats tot plaats, en artsen zijn geneigd al dan niet aandacht te schenken aan deze bijwerkingen, afhankelijk van de omgeving waarin zij zijn opgegroeid en hun medische vaardigheden hebben geleerd. We kunnen dus niet verwachten dat artsen van verschillende afstamming in dergelijke situaties dezelfde houding en mening hebben.

Ten slotte moeten onze lezers opmerken dat wij als Brazilianen tot de Latijnse stam behoren, waar een goed uiterlijk belangrijk is om een actief sociaal leven te kunnen leiden. Misschien, dit aspect vertegenwoordigt de vooringenomenheid van onze studie. Wij vermoeden echter dat kunstmatige lelijkheid mensen die aan epilepsie lijden niet helpt om een betere levenskwaliteit te krijgen, ongeacht de maatschappij waarin zij leven. Om deze redenen zijn wij van mening dat, behalve in noodgevallen, PHT niet gebruikt zou moeten worden als eerste optie bij de behandeling van vrouwelijke epilepsiepatiënten, omdat gewoonlijk de dermatologische bijwerkingen meer sociaal nadelig zijn dan het epileptisch syndroom op zich.

1. Treiman DM. Efficacy and safety of antiepileptic drugs: a review of controlled trials. Epilepsia 1987;28(Suppl 3):S1-S8.

2. Fontana A, Sauter R, Grob PJ. IgA-deficiëntie epilepsie en hydantoïne-medicatie. Lancet 1976;2:228-231.

3. Poppell TD, Kelling SD, Collins JF, Hassel TM. Effect of folic acid on recurrence of phenytoin induced gingival overgrowth following gengivectomy. J Clin Periodontol 1991;18:134-139.

4. Modeer T, Brunius G, Mendez C, Juntti Berggren L, Berggren PO. Influence of phenytoin on cytoplasmatic free Ca+ level in human gingival fibroblasts. Scand J Dent Res 1991;99:310-315.

5. Dahllöf G, Preber H, Eliasson S, et al. Parodontale conditie van epileptische volwassenen die langdurig worden behandeld met fenytoïne of carbamazepine. Epilepsia 1993;34:960-964.

6. Reynolds EH. Chronic antiepileptic toxicity: a review. Epilepsia 1975;16:319-352.

7. Trevisol-Bittencourt PC, Pozzi CM, Becker N, Sander JWAS. Epilepsia em uma instituição psiquiátrica. Arq Neuropsiquiatr 1990;48:261-269.

8. Kerr WC: Phenytoin: reevaluation necessary (letter). Med J Aust 1975;13:2:918.

9. Perlik F, Kolinova M, Zvarova J, Patzelova V. Phenytoin as a risk factor in gingival hyperplasia. Ther Drug Mon 1995;17:445-448.

10. Trevisol-Bittencourt PC, Silva VR. Alternatieve geneeswijzen bij patiënten met epilepsie in Santa Catarina, Zuid-Brazilië. Epicadec News 1998;12:12-16.