Wat elke arts moet weten:

Erge congenitale neutropenie (SCN) is een zeldzame heterogene aandoening die wordt gekenmerkt door chronische ernstige neutropenie (absoluut aantal neutrofielen minder dan 500/uL) en arrestatie van de maturatie van neutrofielen in het promyelocyten/myelocytenstadium, als gevolg van een constitutioneel genetisch defect.

Patiënten met SCN worden meestal in het eerste levensjaar gediagnosticeerd en presenteren zich met frequente en/of levensbedreigende infecties. Er bestaan autosomaal recessieve, autosomaal dominante en sporadische vormen. De autosomaal recessieve vorm van SCN, specifiek bekend als het Kostmann-syndroom, werd in 1956 beschreven en is nu bekend als het gevolg van HCLS1-geassocieerd proteïne X-1 (HAX1)-mutaties. Vijftig procent van de autosomaal dominante vormen van SCN worden toegeschreven aan ELANE-mutaties (voorheen ELA2).

De belangrijkste zorg is ondersteunende behandeling met granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), getitreerd om een ANC (absoluut aantal neutrofielen) van 1.000 tot 2.000/uL te handhaven. Beenmergtransplantatie is de enige curatieve optie. Jaarlijkse beenmergtransplantatie is nodig vanwege het risico op transformatie in myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) bij niet-syndromale SCN.

Weet u zeker dat uw patiënt ernstige congenitale neutropenie heeft? Wat kunt u verwachten?

Patiënten met ernstige congenitale neutropenie presenteren zich meestal in het eerste levensjaar met:

• Severe persisterende neutropenie, ANC minder dan 500/uL

• Frequente, levensbedreigende infecties. Recidiverende koorts, mondzweren, gingivitis, otitis media, pneumonie, leverabcessen en huidinfecties komen vaak voor

• Maturatiestilstand van neutrofiele precursoren in het beenmerg in het promyelocyten/myelocytenstadium

Waarschuw andere aandoeningen die ernstige congenitale neutropenie kunnen imiteren:

Cyclische neutropenie

Gekarakteriseerd door regelmatige schommelingen in het aantal neutrofielen met cycli van gemiddeld 21 dagen en een nadirperiode van 3 tot 6 dagen, geassocieerd met reciproke monocytose als gevolg van mutaties in het ELANE-gen. De patiënten presenteren zich met recurrente koorts en mondzweren, alsook met andere infecties. Het klinisch beloop is over het algemeen goedaardiger dan bij SCN-patiënten, hoewel vaak G-CSF wordt gebruikt. De diagnose wordt bevestigd door beoordeling van volledige bloedtellingen met differentiëlen (CBCPD), tweemaal per week gedurende 6 weken.

Autoimmuunneutropenie van de kinderleeftijd

Immune vernietiging van neutrofielen door verworven neutrofielspecifieke autoantilichamen. Vaak incidenteel vastgesteld omdat de patiënten over het algemeen een goedaardig klinisch beloop hebben zonder significant verhoogd risico op infecties. Noch prophylatische antibiotica, noch recombinant humaan G-CSF zijn gewoonlijk nodig. Zal naar verwachting binnen enkele maanden tot enkele jaren spontaan verdwijnen.

Neonatale allo-immune neutropenie

Immune vernietiging van neutrofielen, te wijten aan een maternale immuunrespons op foetale alloantigenen van foetale neutrofielen die antigenen dragen die verschillen van de neutrofielen van de moeder, vergelijkbaar met de Rh-ziekte van de pasgeborene. Neutropenie kan ernstig zijn en tot 3 maanden duren.

Neonatale isoimmuunneutropenie

Immune vernietiging van neutrofielen door passieve overdracht van maternale immunoglobuline G (IgG) autoantilichamen tegen neutrofielspecifieke antigenen, bij zuigelingen van moeders met autoimmuunneutropenie. Wordt vaak gezien bij moeders die systemische lupus erythematosus hebben. Neutropenie kan ernstig zijn, maar duurt in het algemeen minder dan 6 weken.

• Promyelocytaire leukemie (AML-M3)

• Druggeïnduceerde neutropenie

Welke personen lopen het meeste risico om ernstige congenitale neutropenie te ontwikkelen:

Patiënten met een bekende familieanamnese van SCN lopen het meeste risico op de ziekte. Beide geslachten worden even vaak getroffen. Afro-Amerikanen worden minder vaak getroffen.

Welke laboratoriumonderzoeken moet u bestellen om de diagnose te helpen stellen en hoe moet u de resultaten interpreteren?

• Volledig bloedbeeld met trombocyten en differentieel

• Anti-neutrofiele antilichamen

• Botmergaspiraat met flowcytometrie en cytogenetica om leukemie uit te sluiten

• Kwantitatieve immunoglobulinen om dysgammaglobulinemie uit te sluiten

• ELANE-genonderzoek en in consanguine families, HAX-1-genonderzoek

Welke beeldvormende onderzoeken (indien van toepassing) zijn nuttig bij het stellen of uitsluiten van de diagnose ernstige congenitale neutropenie?

Beeldvormend onderzoek speelt geen belangrijke rol bij het stellen van de diagnose SCN, hoewel gericht beeldvormend onderzoek kan dienen om infecties te bevestigen/karakteriseren.

Als u besluit dat de patiënt ernstige congenitale neutropenie heeft, met welke therapieën moet u dan onmiddellijk beginnen?

G-CSF in een initiële dosis van 5mcg/kg/dosis subcutaan per dag moet onmiddellijk worden gestart zodra de diagnose is herkend. Als het ANC niet binnen 14 dagen verbetert, verhoogt u de dosis G-CSF tot 5 mcg/kg/dosis subcutaan, tweemaal daags. De dosis G-CSF kan om de 14 dagen worden verdubbeld als het ANC van de patiënt niet toeneemt tot 1.000/uL, totdat een dosis van 80 mcg/kg is bereikt.

Als de patiënt niet reageert, is beenmergtransplantatie de enige toevlucht. Voor patiënten die wel op G-CSF reageren, moet de dosis vervolgens worden getitreerd om een ANC van 1.000 tot 2.000/uL te bereiken. Bovendien moeten geschikte antibiotica gericht op eventuele actieve infecties worden gestart.

Meer definitieve therapieën?

Als de diagnose SCN eenmaal is herkend en met G-CSF is begonnen, moet de patiënt worden geëvalueerd voor een stamceltransplantatie (SCT), aangezien SCT de enige definitieve genezing is. Voor patiënten met een match met een broer of zus moet een allogene beenmergtransplantatie (BMT) worden overwogen als eerstelijnstherapie.

Een gematchte allogene donor-SCT moet ook worden overwogen voor patiënten die niet reageren op 80mcg/kg G-CSF, aangezien deze patiënten een verhoogd risico lopen op infectieuze complicaties en transformatie naar MDS/AML.

Welke andere therapieën zijn nuttig voor het verminderen van complicaties?

Profylactische antibiotica zijn niet routinematig nodig voor patiënten die in staat zijn een ANC van 1000 tot 2000/uL te handhaven terwijl ze G-CSF krijgen.

Wat moet u de patiënt en de familie vertellen over de prognose?

Vóór de komst van G-CSF aan het eind van de jaren tachtig werden patiënten met SCN behandeld met observatie en herhaalde antibioticakuren, omdat er geen effectieve primaire behandelingen bestonden. Patiënten bezweken meestal aan de infectie in het eerste of tweede decennium van hun leven. Nu echter G-CSF routinematig wordt gebruikt bij de behandeling van SCN, waarbij 90% van de patiënten reageert, zijn de resultaten aanzienlijk verbeterd met betrekking tot infectieuze complicaties. Het cumulatieve risico van myelodysplasie of acute leukemie na 10 jaar observatie met G-CSF-behandeling is echter 21%.

De huidige therapiedoelen omvatten onmiddellijke start van G-CSF-behandeling om infectieuze complicaties te minimaliseren, overweging van SCT voor patiënten met een gematchte broer/zus-donor of voor die patiënten die therapieresistent zijn, en om patiënten jaarlijks te controleren op transformatie naar MDS/AML met een beenmergaspiraat met cytogenetica.

Wat als scenario’s.

Wat als de patiënt koorts heeft?

Bij temperaturen hoger dan 38,3°C moeten patiënten met een ANC lager dan 1.000/uL met spoed door een arts worden geëvalueerd. Bloed- en urinekweken moeten worden afgenomen, breedspectrumantibiotica moeten worden toegediend en de patiënt moet worden opgenomen ter observatie gedurende ten minste 48 uur om negatieve kweken te bevestigen. Verdere workup moet worden gedicteerd door de huidige symptomen van de patiënt.

Pathofysiologie

SCN is een heterogene ziekte die het gevolg is van een verscheidenheid van genmutaties, die elk culmineren in een arrest van neutrofiele ontwikkeling in het promyelocyte/myelocyte stadium en een tekort aan circulerende neutrofielen, wat leidt tot een verhoogd infectierisico.

De meest voorkomende laesie is een mutatie in het ELAINE-gen, dat codeert voor neutrofiele elastase en verantwoordelijk is voor 50% van de autosomaal dominante gevallen van SCN. Neutrofiele elastase is een serine protease dat gesynthetiseerd wordt in de vroege stadia van de vorming van primaire korrels in promyelocyten. Interessant is dat de ELANE mutaties neutropenie veroorzaken, niet noodzakelijk door een verlies van protease functie ten gevolge van de mutatie, maar in plaats daarvan door het op gang brengen van de ongevouwen protease respons in de cel resulterend in vroege cel apoptose.

In de oorspronkelijke door Kostmann beschreven soort met autosomaal recessieve SCN, is de oorzakelijke mutatie gelegen in het HAX1 gen. HAX1 zou betrokken zijn bij het stabiliseren van het mitochondriaal membraanpotentiaal in neutrofielen. Men neemt aan dat verstoring van HAX1 ertoe leidt dat de mitochondriale functie niet normaal blijft en dat apoptose wordt versneld.

Welke andere klinische verschijnselen kunnen mij helpen bij het stellen van de diagnose ernstige congenitale neutropenie?

Patiënten met SCN hebben vaak zweren in de mond, bloedend tandvlees of gingivitis bij onderzoek van hun orofarynx, evenals frequente huidinfecties.

Omdat de meeste SCN erfelijk is, is het belangrijk om te vragen naar eventuele andere getroffen leden van de familie. Vragen naar vroegtijdig verlies van tanden, frequente infecties, en/of plotseling overlijden door overweldigende infectie kan nuttig zijn. Bovendien is het nuttig om na te gaan of de patiënt volle broers of zussen heeft voor een mogelijke typering van het humaan leukocytenantigeen (HLA) om na te denken over SCT als behandelingsoptie.

Welke andere bijkomende laboratoriumonderzoeken kunnen worden bevolen?

Herhaal de volledige bloedtelling met differentieel routinematig om de 3 maanden, om de dosis G-CSF te titreren. Bovendien moeten jaarlijks beenmergaspiraten met cytogenetica worden verkregen om te controleren op transformatie naar MDS/AML.

Als het beenmerg een neutrofiele arrestatie in het promyelocytic/myelocyte stadium aantoont en de ELANE-genstest negatief is, bewaar dan desoxyribonucleïnezuur (DNA) van de patiënt voor toekomstige genetische analyse, om het ontdekken van nieuwe aandoeningen te vergemakkelijken.

Als de ELANE-gen-test negatief is, overweeg dan verdere genetische tests voor andere zeldzamere syndromen die met neutropenie worden geassocieerd, zoals: Shwachman-Diamond syndroom, glucose-6-fosfaat katalytische subeenheid 3 en dyskeratose congenita, Chediak-Higashi syndroom, zinkvingereiwit Gfi-1 (GFI-1), Wiskott-Aldrich syndroom, Hermansky Pudlak type II, glycogeen opslagziekte type IB, WHIM syndroom. Deze syndromen kunnen nu worden geëvalueerd door genetische tests en hebben klinische kenmerken buiten hun hematologische bevindingen.

Wat is het bewijs?

Kostmann, R. “Infantile genetic agranulocytosis. A new recessive lethal disease in man”. Acta Paediatr. vol. 105. 1956. pp. 1-78.

Klein, C, Grudzien, M, Appaswamy, G. “HAX1-deficiëntie veroorzaakt autosomaal recessieve ernstige congenitale neutropenie (ziekte van Kostmann)”. Nat Genetics. vol. 30. 2007. pp. 86-92.

Dale, DC, Person, RE, Bolyard, AA. “Mutations in the gene encoding neutrophil elastase in congenital and cyclic neutropenia”. Blood. vol. 96. 2000. pp. 2317-2322.

Dale, DC, Bolyard, AA, Schwinzer, BG. “Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10 Year Follow-Up Report”. Supp Cancer Ther. vol. 3. 2006. pp. 223-234.

Rosenberg, PS, Zeilder, C, Bolyard, AA. “Stable long-term risk of leukemia in patients with severe congenital neutropenia maintained on G-CSF”. Brit J Haem. vol. 150. 2010. pp. 196-199.

Choi, SW, Boxer, LA, Pulsipher, MA. “Stamceltransplantatie bij patiënten met ernstige congenitale neutropenie met bewijs van leukemische transformatie”. Bone Mar Trans. vol. 35. 2005. pp. 473-477.

Bouma, G, Ancliff, PJ, Thrasher, AJ, Burns, SO. “Recent advances in the understanding of genetic defects of neutrophil number and function”. Brit J Haem. vol. 151. 2010. pp. 312-32.