BIJWERKINGEN

De volgende bijwerkingen worden in meer detail besproken in andere delen van het etiket:

• Infusiereacties .
• Cardiopulmonaire stilstand .
• Pulmonale toxiciteit .
• Dermatologische toxiciteit .
• Hypomagnesemia and Electrolyte Abnormalities .

Clinical Trials Experience

Omdat klinische trials onder zeer uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die zijn waargenomen in de klinische trials van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische trials van een ander geneesmiddel en weerspiegelen deze mogelijk niet de percentages die in de praktijk worden waargenomen.

De gegevens beschreven in Waarschuwingen en Voorzorgsmaatregelen weerspiegelen blootstelling aan ERBITUX bij 1373 patiënten met SCCHN of CRC die werden ingeschreven in klinische onderzoeken en werden behandeld in de aanbevolen dosering gedurende een mediaan van 7 tot 14 weken .

De meest voorkomende bijwerkingen in klinische onderzoeken met ERBITUX (incidentie ≥25%) omvatten cutane bijwerkingen (inclusief huiduitslag, pruritus, en nagelveranderingen), hoofdpijn, diarree, en infectie.

Squameus celcarcinoom van het hoofd en de nek (SCCHN)

In combinatie met bestralingstherapie

De veiligheid van ERBITUX in combinatie met bestralingstherapie in vergelijking met bestralingstherapie alleen werd geëvalueerd in BONNER. De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan ERBITUX bij 420 patiënten met lokaal of regionaal gevorderde SCCHN. ERBITUX werd toegediend in de aanbevolen dosering (400 mg/m² initiële dosis, gevolgd door 250 mg/m² wekelijks). Patiënten kregen een mediaan van 8 infusies (range 1 tot 11).

Tabel 2 geeft de frequentie en de ernst van bijwerkingen in BONNER.

Tabel 2: Selected Adverse Reactions in ≥10% of Patients with Locoregionally Advanced SCCHN (BONNER)a

Adverse Reaction	ERBITUX with Radiation (n=208)		Radiation Therapy Alone (n=212)
	Grades 1-4b	Grades 3 en 4	Grades 1-4	Rangen 3 en 4
Algemeen
Asthenia	56	4	49	5
Koorts	29	1	13	1
Hoofdpijn	19	<1	8
Chillsc	16	0	5	0
Infusiereactied	15	3	2	0
Infectie	13	1	9	1
Gastro-intestinaal
Nausea	49	2	37	2
Emesis	29	2	23	4
Diarree	19	2	13	1
Dyspepsie	14	0	9	1
Metabolisme en voeding
Weight Loss	84	11	72	7
Dehydratie	25	6	19	8
Verhoogde Alanine Transaminasee	43	2	21	1
Verhoogd Aspartaat Transaminasee	38	1	24	1
Verhoogde Alkalische Fosfatasee	33	<1	24	0
Respiratoire
Pharyngitis	26	3	19	4
Dermatologisch
Acneiforme Rashf	87	17	10	1
Radiation Dermatitis	86	23	90	18
Application Site Reaction	18	0	12	1
Pruritus	16	0	4	0
aBijwerkingen die optraden bij ≥10% van de patiënten in de ERBITUX-combinatiearm en met een hogere incidentie (≥5%) in vergelijking met de bestralingsarm alleen. bBijwerkingen werden gegradeerd met behulp van de NCI CTC, versie 2.0. cInclusief gevallen die ook werden gerapporteerd als infusiereactie. dInfusiereactie gedefinieerd als elke gebeurtenis die op enig moment tijdens de klinische studie werd beschreven als “allergische reactie” of “anafylactoïde reactie”, of elke gebeurtenis die optrad op de eerste dag van toediening en werd beschreven als “allergische reactie”, “anafylactoïde reactie”, “koorts”, “rillingen”, “rillingen en koorts”, of “dyspneu”. eGebaseerd op laboratoriummetingen, niet op gemelde bijwerkingen, varieerde het aantal proefpersonen met geteste monsters van 205-206 voor de ERBITUX met bestraling arm; 209-210 voor bestraling alleen. fAcneiforme huiduitslag gedefinieerd als elke gebeurtenis beschreven als “acne”, “huiduitslag”, “maculopapuleuze huiduitslag”, “pustuleuze huiduitslag”, “droge huid”, of “exfoliatieve dermatitis”.

De totale incidentie van late bestralingstoxiciteiten (elke graad) was hoger bij patiënten die ERBITUX kregen in combinatie met bestralingstherapie in vergelijking met bestralingstherapie alleen. De volgende plaatsen werden getroffen: speekselklieren (65% versus 56%), larynx (52% versus 36%), subcutaan weefsel (49% versus 45%), slijmvlies (48% versus 39%), slokdarm (44% versus 35%), huid (42% versus 33%). De incidentie van graad 3 of 4 late bestralingstoxiciteiten was vergelijkbaar tussen de bestralingstherapie alleen en de ERBITUX met bestraling behandeling groepen.

In combinatie met platinum-gebaseerde therapie en fluorouracil

De veiligheid van een cetuximab product in combinatie met platinum-gebaseerde therapie en fluorouracil of platinum-gebaseerde therapie en fluorouracil alleen werd geëvalueerd in EXTREME. De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan een cetuximab-product bij 434 patiënten met terugkerende locoregionale ziekte of metastatische SCCHN. Omdat ERBITUX een ongeveer 22% hogere blootstelling geeft ten opzichte van het cetuximab product, kunnen de hieronder beschreven gegevens een onderschatting geven van de incidentie en ernst van bijwerkingen die verwacht worden met ERBITUX voor deze indicatie; de verdraagbaarheid van de aanbevolen dosis wordt echter ondersteund door veiligheidsgegevens uit aanvullende studies van ERBITUX . Cetuximab werd intraveneus toegediend in een dosering van 400 mg/m² voor de aanvangsdosis, gevolgd door 250 mg/m² wekelijks. Patiënten kregen een mediaan van 17 infusies (range 1 tot 89).

Tabel 3 geeft de frequentie en de ernst van de bijwerkingen in EXTREME.

Tabel 3: Geselecteerde bijwerkingen bij ≥10% van de patiënten met recidiverende locoregionale ziekte of gemetastaseerde SCCHN (EXTREME)a

Bijwerking	Cetuximab met platinum-gebaseerde therapie en fluorouracil (n=219)		Platinum-gebaseerde therapie en fluorouracil alleen (n=215)
	Grades 1-4b	Grades 3 en 4	Grades 1-4	Rangen 3 en 4
Ogen
Conjunctivitis	10	0	0	0
Gastro-intestinaal
Nausea	54	4	47	4
Diarree	26	5	16	1
Algemene en Administratieve Site
Pyrexia	22	0	13	1
Infusiereactiec	10	2	<1	0
Infecties
Infectiesd	44	11	27	8
Metabolisme en Voeding
Anorexia	25	5	14	1
Hypocalcemie	12	4	5	1
Hypokaliëmie	12	7	7	5
Hypomagnesemie	11	5	5	1
Dermatologisch
Acneiforme Rashe	70	9	2	0
Rash	28	5	2	0
Acne	22	2	0	0
Dermatitis Acneiform	15	2	0	0
Droge Huid	14	0	<1	0
Alopecia	12	0	7	0
aBijwerkingen die voorkomen bij ≥10% van de patiënten in de cetuximab-combinatie-arm en met een hogere incidentie (≥5%) in vergelijking met de platina-gebaseerde therapie en fluorouracil alleen. bBijwerkingen werden gegradeerd met behulp van de NCI CTC, versie 2.0. cInfusiereactie gedefinieerd als “anafylactische reactie”, “overgevoeligheid”, “koorts en/of rillingen”, “dyspneu”, of “pyrexie” op de eerste dag van de toediening. dInfectie is exclusief sepsis-gerelateerde voorvallen, die afzonderlijk worden gepresenteerd. eAcneiforme huiduitslag gedefinieerd als “acne”, “dermatitis acneiforme”, “droge huid”, “exfoliatieve huiduitslag”, “huiduitslag”, “erythemateuze huiduitslag”, “maculaire huiduitslag”, “papulaire huiduitslag”, of “pustuleuze huiduitslag”. Chemotherapie = cisplatine en fluorouracil of carboplatine en fluorouracil

Voor hartaandoeningen kreeg ongeveer 9% van de patiënten in beide behandelingsarmen in EXTREME te maken met een cardiaal voorval. De meeste van deze voorvallen deden zich voor bij patiënten die cisplatine en fluorouracil met of zonder cetuximab kregen. Hartaandoeningen werden waargenomen bij respectievelijk 11% en 12% van de patiënten die cisplatine en fluorouracil met of zonder cetuximab kregen, en bij 6% en 4% van de patiënten die carboplatine en fluorouracil met of zonder cetuximab kregen. In beide armen was de incidentie van cardiovasculaire voorvallen hoger in de subgroep die cisplatine en fluorouracil kreeg. Overlijden toegeschreven aan cardiovasculaire gebeurtenissen of plotseling overlijden werd gemeld bij 3% van de patiënten in de cetuximab met platinum-gebaseerde therapie en fluorouracil-arm en bij 2% van de patiënten in de platinum-gebaseerde therapie en fluorouracil alleen-arm.

K-Ras wild-type, EGFR-expressie, uitgezaaide colorectale kanker (mCRC)

In combinatie met FOLFIRI

De veiligheid van een cetuximab-product in combinatie met FOLFIRI of FOLFIRI alleen werd geëvalueerd in CRYSTAL. De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan een cetuximab-product bij 667 patiënten met K-Ras wild-type, EGFR-expressie, mCRC. ERBITUX geeft een ongeveer 22% hogere blootstelling vergeleken met dit product; echter, de veiligheidsgegevens van CRYSTAL zijn consistent in incidentie en ernst van bijwerkingen met die gezien voor ERBITUX in deze indicatie. Cetuximab werd intraveneus toegediend in een dosis van 400 mg/m² initieel, gevolgd door 250 mg/m² wekelijks. Patiënten kregen een mediaan van 24 infusies (range 1 tot 224) .

Ernstige bijwerkingen omvatten longembolie, die werd gemeld bij 4,4% van de patiënten die werden behandeld met cetuximab met FOLFIRI in vergelijking met 3,4% van de patiënten die werden behandeld met FOLFIRI alleen.

Tabel 4 geeft de frequentie en de ernst van bijwerkingen in CRYSTAL.

Tabel 4: Geselecteerde bijwerkingen bij ≥10% van de patiënten met K-Ras-wild-type en EGFR-expressie, gemetastaseerde colorectale kanker (CRYSTAL)a

Bijwerking	Cetuximab met FOLFIRI (n=317)		FOLFIRI alleen (n=350)
	Grades 1-4b	Grades 3 en 4	Grades 1-4	Graads 3 en 4
Hematologic
Neutropenia	49	31	42	24
Eye
Conjunctivitis	18	<1	3	0
Gastro-intestinaal
Diarree	66	16	60	10
Stomatitis	31	3	19	1
Dyspepsie	16	0	9	0
Algemeen en Administratieve Site
Pyrexia	26	1	14	1
Gewicht Afgenomen	15	1	9	1
Infusiereactiec	14	2	<1	0
Infecties
Paronychia	20	4	<1	0
Metabolisme en Voeding
Anorexia	30	3	23	2
Dermatologisch
Acne-zoals Rashd	86	18	13	<1
Rash	44	9	4	0
Dermatitis Acneiform	26	5	<1	0
Droge Huid	22	0	4	0
Acne	14	2	0	0
Pruritus	14	0	3	0
Palmar-plantar Erythrodysesthesia Syndrome	19	4	<1
Skin Fissures	19	2	1	0
aBijwerkingen die optraden bij ≥10% van de patiënten in de cetuximab-combinatiearm en met een hogere incidentie (≥5%) in vergelijking met de FOLFIRI-arm alleen. bBijwerkingen werden geclassificeerd met behulp van de NCI CTC, versie 2.0. cInfusiereactie gedefinieerd als elke gebeurtenis die voldoet aan de medische concepten allergie/anafylaxie op enig moment tijdens de klinische studie of elke gebeurtenis die optreedt op de eerste dag van toediening en die voldoet aan de medische concepten dyspneu en koorts of door de volgende gebeurtenissen: “acuut myocardinfarct”, “angina pectoris”, “angio-oedeem”, “autonome aanval”, “bloeddruk abnormaal”, “bloeddruk verlaagd”, “bloeddruk verhoogd”, “hartfalen”, “cardiopulmonaal falen”, “cardiovasculaire insufficiëntie”, “clonus”, “convulsie”, “coronair no-reflow fenomeen”, “epilepsie”, “hypertensie”, “hypertensieve crisis”, “hypertensieve noodsituatie”, “hypotensie”, “infusiegerelateerde reactie”, “bewustzijnsverlies”, “myocardinfarct”, “myocardischemie”, “prinzmetal angina”, “shock”, “plotseling overlijden”, “syncope”, of “systolische hypertensie”. dAcne-achtige huiduitslag gedefinieerd door de volgende gebeurtenissen: “acne”, “acne pustuleuze”, “vlinderuitslag”, “dermatitis acneiforme”, “geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen”, “droge huid”, “erytheem”, “exfoliatieve uitslag”, “folliculitis”, “genitale uitslag”, “mucocutane uitslag”, “pruritus”, “huiduitslag”, “erythemateuze uitslag”, “folliculaire uitslag”, “gegeneraliseerde huiduitslag”, “maculaire huiduitslag”, “maculopapuleuze huiduitslag”, “maculovesiculaire huiduitslag”, “morbilliforme huiduitslag”, “papulaire huiduitslag”, “papulosquameuze huiduitslag”, “pruritische huiduitslag”, “pustuleuze huiduitslag”, “rubelliforme uitslag”, “scarlatiniforme uitslag”, “vesiculaire uitslag”, “afschilfering van de huid”, “hyperpigmentatie van de huid”, “huidplak”, “telangiectasie”, of “xerose”.

Als monotherapie

De veiligheid van ERBITUX met de beste ondersteunende zorg (BSC) of BSC alleen werd beoordeeld in studie CA225-025. De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan ERBITUX bij 242 patiënten met K-Ras wild-type, EGFR-expressie, gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) . ERBITUX werd intraveneus toegediend in de aanbevolen dosering (400 mg/m² initiële dosis, gevolgd door 250 mg/m² wekelijks). Patiënten kregen een mediaan van 17 infusies (range 1 tot 51) .

Tabel 5 geeft de frequentie en de ernst van bijwerkingen in Studie CA225-025.

Tabel 5: Geselecteerde bijwerkingen bij ≥10% van de patiënten met K-Ras-wild-type, EGFR-expressie, gemetastaseerde colorectale kanker, behandeld met ERBITUX monotherapie (studie CA225-025)a

Bijwerkingen	ERBITUX met BSC (n=118)		BSC alleen (n=124)
	Grades 1-4b	Rangen 3 en 4	Rangen 1-4	Rangen 3 en 4
Dermatologisch
Rash/Desquamation	95	16	21	1
Droge Huid	57	0	15	0
Pruritus	47	2	11	0
Overige-Dermatologie	35	0	7	2
Nagelveranderingen	31	0	4	0
Algemeen
Vermoeidheid	91	31	79	29
Koorts	25	3	16	0
Infusiereactiesc	18	3	0	0
Rigors, rillingen	16	1	3	0
pijnen
pijnen-Overige	59	18	37	10
Hoofdpijn	38	2	11	0
Botpijn	15	4	8	2
Pulmonaal
Dyspneu	49	16	44	13
hoest	30	2	19	2
Gastro-intestinaal
Nausea	64	6	50	6
Constipatie	53	3	38	3
Diarree	42	2	23	2
Overgeven	40	5	26	5
Stomatitis	32	1	10	0
Anderen	22	12	16	5
Dehydratie	13	5	3	0
Monddroogheid	12	0	6	0
Smaak Stoornis	10	0	5	0
Infectie
Infectie zonder neutropenie	38	11	19	5
Musculoskeletaal
Arthralgie	14	3	6	0
Neurologisch
Neuropathie-sensorisch	45	1	38	2
Insomnia	27	0	13	0
Confusion	18	6	10	2
Anxiety	14	1	5	1
Depressie	14	0	5	0
aBijwerkingen die optraden bij ≥10% van de patiënten in de ERBITUX met BSC-arm en met een hogere incidentie (≥5%) in vergelijking met de BSC alleen-arm. bBijwerkingen werden gegradeerd met behulp van de NCI CTC, versie 2.0. cInfusiereactie gedefinieerd als elke gebeurtenis (koude rillingen, rigor, dyspneu, tachycardie, bronchospasmen, benauwdheid op de borst, zwelling, urticaria, hypotensie, blozen, huiduitslag, hypertensie, misselijkheid, angio-oedeem, pijn, zweten, trillen, medicijnkoorts of andere overgevoeligheidsreactie) die door de onderzoeker als infusiegerelateerd werd geregistreerd.

In combinatie met irinotecan

ERBITUX werd in de aanbevolen dosering toegediend in combinatie met irinotecan bij 354 patiënten met EGFR-expressie van recidiverend mCRC in studie CP02-9923 en BOND.

De meest voorkomende bijwerkingen waren acneiforme huiduitslag (88%), asthenie/malaise (73%), diarree (72%), en misselijkheid (55%). De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3-4 waren diarree (22%), leukopenie (17%), asthenie/malaise (16%), en acneiforme huiduitslag (14%).

Immunogeniciteit

Zoals met alle therapeutische eiwitten, is er potentieel voor immunogeniciteit. De detectie van antilichaamvorming is sterk afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de assay. Bovendien kan de incidentie van positieve antilichamen (met inbegrip van neutraliserende antilichamen) in een assay worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder assaymethodologie, monsterbehandeling, tijdstip van monsterafname, gelijktijdige medicatie en onderliggende ziekte. Om deze redenen kan een vergelijking van de incidentie van antilichamen tegen cetuximab in de onderstaande onderzoeken met de incidentie van antilichamen tegen cetuximab in andere onderzoeken of tegen andere producten misleidend zijn.

Een ELISA-methodologie werd gebruikt om de incidentie van anticetuximab-antilichamen te karakteriseren. De incidentie van anticetuximab-bindende antilichamen bij 105 patiënten (uit studies I4E-MC-JXBA, I4E-MC-JXBB, en I4E-MC-JXBD) met ten minste één bloedmonster na de baseline (≥4 weken na de eerste toediening van ERBITUX) was <5%.

Postmarketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd tijdens gebruik van ERBITUX na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig zijn gemeld uit een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk om hun frequentie betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

• Neurologisch: Aseptische meningitis
• Gastro-intestinaal: Mucosale ontsteking
• Dermatologisch: Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, levensbedreigende en fatale bulleuze mucocutane aandoening

Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Erbitux (Cetuximab)