Het wekbevorderende middel modafinil is een effectieve en goed verdraagbare behandeling voor de verbetering van de waakzaamheid bij patiënten die last hebben van overmatige slaperigheid die gepaard gaat met narcolepsie.1,2,3 Hoewel het precieze werkingsmechanisme van modafinil niet is vastgesteld, suggereren bevindingen uit preklinische studies dat modafinil de waakzaamheid kan bevorderen door zijn selectieve werking op delen van de hersenen die verantwoordelijk zijn voor het handhaven van de normale waakzaamheid.4,5,6

In twee 9 weken durende, grootschalige, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken is aangetoond dat eenmaal daagse toediening van modafinil in doses van 200 mg en 400 mg de waakzaamheid tot halverwege de middag aanzienlijk verbetert.1,2 De relatief lange eliminatiehalfwaardetijd van modafinil (12 tot 14 uur)7 ondersteunt verder een eenmaal daags doseringsschema.

Ondanks deze klinische en farmacokinetische observaties, kunnen sommige patiënten met narcolepsie die bevredigende reacties hebben op modafinil in het begin van de dag slaperigheid ervaren in de late namiddag of avond. Significante verbetering in waakzaamheid is aangetoond met split-dose regimes van modafinil in drie eerder uitgevoerde studies,3,8,9 maar de vergelijkende werkzaamheid ten opzichte van eenmaal daagse regimes werd niet vastgesteld. Wij hebben onlangs twee soortgelijke gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle onderzoeken afgerond waarin de relatieve effecten van verschillende modafinil doseringen en doseringsschema’s werden vergeleken op de waakzaamheid gedurende de gehele wakkere dag bij patiënten met narcolepsie die in de late namiddag/avond slaperigheid ervaren na bevredigende reacties eerder op de dag. Hier presenteren wij een gecombineerde analyse van gegevens uit deze twee studies.

METHOD

Study Design

Gegevens werden gepoold uit twee studies (één in één centrum, de andere in drie centra), waarbij vergelijkbare 3-weekse gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studieontwerpen werden gebruikt. De institutionele beoordelingsraden van de respectieve centra keurden het protocol goed en alle patiënten gaven geïnformeerde toestemming. Na een screeningsperiode van 1 week werden de patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria gerandomiseerd naar 1 van de 4 modafinil doseringsschema’s gedurende 3 weken: 200 mg eenmaal daags (0700 uur), 400 mg eenmaal daags (0700 uur), 400 mg gesplitste dosis (200 mg, 0700 uur; 200 mg, 1200 uur), en 600 mg gesplitste dosis (400 mg, 0700 uur; 200 mg, 1200 uur). Ochtenddoses (07.00 uur) werden bij het ontbijt gegeven, terwijl middagdoses (1200 uur) bij de lunch werden gegeven. Voor patiënten die 400 mg eenmaal daags, 400 mg gesplitste dosis, en 600 mg gesplitste dosis kregen, werd modafinil gestart met een dosis van 200 mg en naar boven getitreerd (tabel 1). Elke studiebehandelingsperiode werd voorafgegaan door een één- of twee weken durende, enkelblinde placebowashoutperiode waarin patiënten ’s morgens (07.00 uur) en ’s middags bijpassend placebo kregen. Patiënten bezochten hun respectievelijke centra na het voltooien van de uitwasperiode (baseline) en aan het einde van 3 weken dubbelblinde behandeling.

Patiënten

Vijfenveertig patiënten in de leeftijd van 18 tot 70 jaar en één patiënt in de leeftijd van 14 jaar met een huidige diagnose van narcolepsie zoals gedefinieerd door de American Sleep Disorders Association10 deden mee aan de studie. Alle patiënten hadden historische nachtelijke polysomnografie en Multiple Sleep Latency Test (MSLT) gegevens (d.w.z. binnen 5 jaar voor screening), een positieve therapeutische respons op modafinil maar resterende slaperigheid in de late namiddag of avond, en een Clinical Global Impression of Severity (CGI-S)11 beoordeling van ≥4 (ten minste matig ziek) met betrekking tot slaperigheid in de late namiddag of avond bij het screeningbezoek. Een meer gedetailleerde beschrijving van de selectiecriteria voor patiënten is eerder gepubliceerd.12 De meeste patiënten (N=46; 82%) gebruikten modafinil 400 mg/dag; zeven patiënten (13%), 200 mg/dag; twee patiënten (4%), 300 mg/dag; en 1 patiënt (2%), 600 mg/dag tijdens de screening.

BEOORDELINGEN

Treffendheid

Treffendheid werd beoordeeld met behulp van een uitgebreide Maintenance of Wakefulness Test (MWT),13 de Clinical Global Impression of Change (CGI-C),11 en de Epworth Sleepiness Scale (ESS).14 De methodologie die gepaard gaat met het gebruik van deze beoordelingen is eerder beschreven.12 De MWT is een objectieve beoordeling van slaperigheid die het vermogen van de patiënt meet om wakker te blijven. De MWT is in eerdere onderzoeken verschillende keren aangepast. In het huidige onderzoek duurden de individuele testsessies 30 minuten en werd de testperiode uitgebreid over de dag, met sessies in de ochtend (0900 uur en 1100 uur), middag (1300 uur en 1500 uur) en avond (1700 uur en 1900 uur). De CGI kan worden gebruikt om de respons op de behandeling te beoordelen door het aanvankelijke niveau van de ernst van de klinische toestand van de patiënt op de basislijn te meten, of de verandering ten opzichte van de basislijn, en helpt artsen om de relevantie van de klinische effecten van verhoogde waakzaamheid te begrijpen. De ESS is een gevalideerde vragenlijst voor patiënten die meet in welke mate overmatige slaperigheid (ES) het dagelijks leven van de patiënt hindert. Voor deze beoordeling beantwoordt de patiënt vragen over de waarschijnlijkheid om in slaap te vallen tijdens het uitvoeren van acht gewone, niet-stimulerende activiteiten. Een kort lichamelijk onderzoek en metingen van de vitale functies werden uitgevoerd na de sessie van 1500 uur.

Veiligheid

Geweldige voorvallen en hun ernst (mild, matig, of ernstig) en relatie met de studiemedicatie werden geregistreerd tijdens de studie. Standaard klinische laboratoriumtesten, een volledig lichamelijk onderzoek en een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) werden uitgevoerd bij de screening en het laatste bezoek.

Statistische analyse

Een analyse van covariantie (ANCOVA) model met behulp van rang-getransformeerde gegevens,15 met behandeling als factor en uitgangswaarde als covariaat, werd uitgevoerd voor vergelijkingen tussen behandelingsgroepen voor elke continue variabele (d.w.z, gemiddelde verandering vanaf de uitgangswaarde in de MWT slaap latentietijd voor de zes sessies van 09.00 uur tot 19.00 uur; gemiddelde verandering vanaf de uitgangswaarde in de ochtend-, middag- en avondsessies van de MWT; en gemiddelde verandering vanaf de uitgangswaarde in de ESS totale score). Vergelijkingen binnen groepen tussen uitgangs- en eindwaarden werden gemaakt met behulp van een gepaarde t-toets op ranggetransformeerde gegevens. Het percentage patiënten dat wakker bleef gedurende de eerste 20 minuten van elke WTW-sessie werd berekend, en vergelijkingen tussen de groepen werden uitgevoerd met behulp van logistische regressieanalyse met behandeling als factor en uitgangswaarde als covariaat. Resultaten van de CGI-C werden geanalyseerd met behulp van een proportioneel odds model met behandeling als factor en uitgangswaarde als covariaat. Alle statistische tests waren tweezijdig en werden uitgevoerd op het 5%-niveau van significantie. Alle patiënten die het studiegeneesmiddel kregen, werden opgenomen in de veiligheidsanalyse.

RESULTATEN

Patiënten

Van de 56 patiënten die werden gerandomiseerd voor behandeling, kregen 11 modafinil 200 mg eenmaal daags, 23 modafinil 400 mg eenmaal daags, 10 modafinil 400 mg gesplitste doseringen en 12 modafinil 600 mg gesplitste doseringen. De demografische en uitgangskenmerken van de patiënten in de vier behandelingsgroepen waren vergelijkbaar (Tabel 2). De leeftijd van de patiënten varieerde van 14 tot 71 jaar (gemiddeld ∼43 jaar). De meerderheid (N=52; 93%) van de studiepatiënten was blank, en iets meer dan de helft was man (N=29; 52%). De meeste patiënten (77%; N=43) waren duidelijk, ernstig of extreem ziek. Alle 56 patiënten voltooiden de 3-weekse dubbelblinde studieperiode.

Effectbeoordelingen

Alle modafinil-doses en doseringsschema’s verbeterden significant het vermogen van patiënten om waakzaam te blijven op basis van de totale dagelijkse gemiddelde MWT-slaaplatentietijden op week 3 in vergelijking met de uitgangswaarde (p<0,01) (figuur 1). Er werden dosis-respons effecten gezien (p<0,05). Met betrekking tot slaperigheid in de late namiddag/avond (1700 tot 1900 uur), produceerde elk van de twee modafinil-splitsingsschema’s significant grotere gemiddelde verbeteringen van de MWT-slaaplatentie ten opzichte van de uitgangswaarde (p<0,05) dan het 200 mg eenmaal daags schema (afbeelding 2, paneel A).

Op de uitgangswaarde was slechts 11% (6 van 56) van alle patiënten in staat om wakker te blijven gedurende de eerste 20 minuten van de MWT-sessies in de avond (tabel 3). Na 3 weken behandeling met modafinil was het percentage patiënten in de 4 behandelingsgroepen dat in staat was om wakker te blijven gedurende de eerste 20 minuten van de MWT-avondsessies significant verhoogd tot 38% (21 van 56, p<0,05). Een significant hoger percentage van patiënten die modafinil 600 mg gesplitste dosis of 400 mg gesplitste dosis kregen, waren in staat om de waakzaamheid gedurende ten minste 20 minuten vol te houden tijdens beide MWT-sessies in de avond, vergeleken met degenen die de 200 mg eenmaal daagse dosis kregen (p<0,05) (Figuur 2, Paneel B).

Op placebo-baseline was geen van de studiepatiënten in staat om de waakzaamheid gedurende de eerste 20 minuten van de MWT-sessies in de ochtend of middag vol te houden. Na 3 weken behandeling had de modafinil 600 mg gesplitste dosis groep het hoogste percentage patiënten dat in staat was om wakker te blijven gedurende de eerste 20 minuten van de MWT sessies in de ochtend en middag, gevolgd door de modafinil 400 mg gesplitste dosis, 400 mg eenmaal daags, en 200 mg eenmaal daags groepen (tabel 3).

Na 3 weken behandeling verbeterden alle modafinil doseringsschema’s de waakzaamheid, zoals aangetoond door reducties in de gemiddelde ESS totaalscores vanaf de uitgangswaarde. Significante verbetering van de gemiddelde ESS-scores ten opzichte van de uitgangswaarde werd waargenomen bij patiënten die modafinil 200 mg (p<0,05), 400 mg (p<0,0001) eenmaal daags en 600 mg (p<0,05) gesplitste doseringen kregen.

Alle vier modafinil-doseringsschema’s verbeterden de algehele klinische toestand (CGI-C) na 3 weken behandeling, ten opzichte van de uitgangswaarde (Figuur 3). Met betrekking tot slaperigheid in de late namiddag/avond was het percentage patiënten dat beoordeelde als “sterk verbeterd” of “zeer sterk verbeterd” het hoogst bij degenen die modafinil 600 mg en 400 mg gesplitste doseringen kregen: respectievelijk 92% en 80%, vergeleken met 70% van de patiënten in de 400 mg eenmaal daagse groep en 27% van de patiënten in de 200 mg eenmaal daagse groep. Het aandeel patiënten dat beoordeelde dat ze ten minste “verbeterd” waren, was significant hoger in de modafinil 600-mg split-dose (100%), 400-mg split-dose (90%) en de 400-mg eenmaal daags (91%) groepen dan in de 200-mg eenmaal daags groep (55%, p<0,01).

Veiligheidsbeoordelingen

Alle modafinil doseringsschema’s werden goed verdragen. In totaal meldden 10 patiënten bijwerkingen: zeven kregen modafinil 400 mg eenmaal daags en één kreeg modafinil 200 mg eenmaal daags, modafinil 400 mg gesplitste dosis, en 600 mg gesplitste dosis. Alle bijwerkingen waren mild of matig van ernst. Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld en geen enkele patiënt stopte met de studie vanwege bijwerkingen. Bij één patiënt die 400 mg eenmaal daags kreeg, traden bijwerkingen op (milde tot matige agitatie, prikkelbaarheid, nervositeit, angst, maagdarmklachten en slapeloosheid) die leidden tot tijdelijke stopzetting van modafinil; de patiënt ging echter door met het vastgestelde protocol. De meest voorkomende bijwerkingen die door de onderzoeker(s) werden beoordeeld als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de behandeling waren gastro-intestinale voorvallen (misselijkheid en dyspepsie), die optraden bij in totaal drie patiënten (5%) die eenmaal daags modafinil 200 mg of 400 mg kregen toegediend. Andere bijwerkingen die mogelijk verband hielden met modafinil waren hoofdpijn (N=1) en emotionele labiliteit (N=1), die optraden bij de 400 mg eenmaal daagse kuur, en angst (N=1), die optrad bij de 200 mg eenmaal daagse kuur (totale incidentie van 2% voor elk bijwerking). Resultaten van laboratoriumtesten, lichamelijk onderzoek, metingen van vitale functies en ECG-registraties wezen niet op klinisch significante behandelingsgerelateerde afwijkingen.

DISCUSSIE

De in deze analyse opgenomen onderzoeken waren de eerste die de werkzaamheid van eenmaal daagse en gesplitste modafinil doseringen direct vergeleken bij het verbeteren van de waakzaamheid gedurende de gehele wakkere dag bij patiënten met narcolepsie die een positieve respons op modafinil hadden aan het begin van de dag, maar vervolgens slaperigheid vertoonden aan het eind van de dag. De bevindingen van de MWT toonden aan dat 600 mg modafinil toegediend als een gesplitste dosis en 400 mg eenmaal daags of als een gesplitste dosis significant effectiever waren in het behouden van de waakzaamheid gedurende de dag dan 200 mg eenmaal daags bij deze populatie. Significante verbeteringen in de klinische toestand (CGI) met betrekking tot slaperigheid in de avond toonden verder aan dat de hogere eenmaal daagse dosis en de gesplitste doseringen significant beter waren dan de eenmaal daagse dosis van 200 mg in het bevorderen van de waakzaamheid gedurende de dag. Alle vier doseringsschema’s van modafinil (200 mg eenmaal daags, 400 mg eenmaal daags, 400 mg gesplitste dosis en 600 mg gesplitste dosis) verbeterden de waakzaamheid overdag en de algemene klinische toestand aanzienlijk in vergelijking met de uitgangswaarde. Modafinil werd over het algemeen goed verdragen, zonder duidelijke verschillen in de frequentie of ernst van bijwerkingen tussen de doseringsschema’s en zonder stopzetting van de behandeling vanwege bijwerkingen.

Hoewel eenmaal daagse en gesplitste modafinil doseringen niet direct zijn vergeleken in eerdere klinische studies, is de werkzaamheid van verschillende modafinil doseringen en doseringsschema’s eerder geëvalueerd. Deze bevindingen suggereren dat 400 mg eenmaal daags superieur is aan 200 mg eenmaal daags in het handhaven van de waakzaamheid gedurende de dag. In twee grootschalige klinische studies werd daarentegen geen statistisch verschil in effectiviteit gevonden tussen modafinil 200 mg en modafinil 400 mg eenmaal daags.1,2 Deze laatste studies omvatten echter een andere onderzoekspopulatie, waren niet ontworpen om de waakzaamheid gedurende de dag te beoordelen, en gebruikten andere testprocedures. De eerdere onderzoeken includeerden modafinil-naïeve patiënten,1,2 terwijl de huidige studie patiënten includeerde die gestabiliseerd waren op hogere gemiddelde doses modafinil (ongeveer 368 mg/dag). In deze eerdere onderzoeken werd modafinil ongeveer 1 uur voor de eerste MWT sessie toegediend en de MWT evaluaties werden in de vroege namiddag beëindigd. Aangezien de serumspiegels van modafinil 2 tot 4 uur na toediening hun piek bereiken, bood het testschema dat in het huidige onderzoeksprotocol werd gebruikt een grotere kans om onderscheid te maken tussen de effecten van de doses van 200 mg en 400 mg over een langere periode. Door een langer MWT-protocol te gebruiken, waren we in staat om verschillen in respons tussen de geteste doses en doseringsschema’s in de avond (1700-1900 uur) vast te leggen. Ten slotte gebruikten de in deze analyse opgenomen onderzoeken WST-sessies van 30 minuten in plaats van 20 minuten, waardoor de kans op een plafondeffect werd geminimaliseerd.16

In de huidige studie vonden we een significante verbetering van de slaperigheid in de late namiddag en avond met zowel de 400-mg en 600-mg split-dose regimes van modafinil. Broughton et al. toonden dosisgerelateerde verschillen in werkzaamheid aan tussen een 200-mg split-dose en een 400-mg split-dose regime.3 In hun studie, die een 40 minuten durende MWT-sessie gebruikte, verbeterde de 400-mg split-dosis de MWT-slaaplatentie aanzienlijk op alle testtijdstippen (d.w.z. 0930, 1130, 1330 en 1530 uur), terwijl de 200-mg split-dosis de slaaplatentie alleen aanzienlijk verbeterde tijdens de twee testsessies na de middagdosis (d.w.z. 1330 en 1530 uur). Split-dose regimes van modafinil zijn ook geëvalueerd in twee cross-over onderzoeken,8,9 maar dosis-respons verschillen werden niet beoordeeld. Patiënten die in deze onderzoeken een split-dose modafinil dosering kregen8,9 (respectievelijk 300 mg/dag en 300 mg-500 mg) vertoonden een significante verbetering in waakzaamheid, zoals beoordeeld door de MWT, de ESS en patiëntendagboeken, zonder nadelige effecten op de nachtelijke slaap. Vergelijkbaar met onze bevindingen, meldden Billiard et al.9 dat modafinil 300 mg als een gesplitste dosis overmatige slaperigheid overdag verminderde, gemeten door slaaplatentie op MWT, in de ochtend (1000 uur) tot de vroege avond (1800 uur).

De resultaten van de huidige studie kunnen belangrijke implicaties hebben voor de optimale dosering van modafinil, maar verschillende beperkingen moeten worden overwogen. Hoewel significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde werden aangetoond in objectieve maten van waakzaamheid en algehele klinische conditie voor alle doseringsschema’s van modafinil, kan de kleine steekproefgrootte voor elke behandelingsgroep (N≤23) de detectie van behandelingsverschillen hebben beperkt. Daarom moeten deze bevindingen worden bevestigd in gecontroleerde studies met grotere steekproeven. Bovendien includeerden de studies alleen narcolepsiepatiënten met een gedocumenteerde klinische respons op modafinil. Omdat een complex geheel van genetische, immunologische en omgevingsfactoren van invloed kan zijn op de respons van een patiënt op modafinil,17 kan de grootte van de klinische respons die in onze studie is waargenomen overdreven zijn ten opzichte van de narcolepsiepatiëntenpopulatie in het algemeen. Bovendien, omdat de studie alleen patiënten omvatte die ’s middags laat of ’s avonds slaperig waren, ondanks bevredigende reacties op modafinil overdag, zijn de waargenomen tijd-effecten mogelijk niet reproduceerbaar bij alle narcolepsiepatiënten. Desalniettemin kunnen de aangetoonde voordelen van verschillende doseringen en doseringsschema’s van modafinil voor het verlengen van de waakzaamheid gedurende de dag van toepassing zijn op patiënten met een vergelijkbaar responspatroon als dat van de patiënten in de studiesteekproef. Tenslotte bevatten de huidige studies geen nachtelijke polysomnografie of subjectieve schattingen van slaap en slaapkwaliteit om de mogelijke effecten van de modafinil doseringsschema’s op de slaap te evalueren. Daarom kunnen wij op basis van deze studies niet verifiëren of de doseringsschema’s de nachtelijke slaap niet hebben verstoord. Andere studies hebben echter gerapporteerd dat 200 mg en 400 mg eenmaal daagse doses1,2 en 200 mg en 400 mg gesplitste doses3 van modafinil geen effect hadden op objectief geregistreerde slaap.

Gezien het ontstaan van slaperigheid laat op de dag bij sommige narcolepsiepatiënten behandeld met de goedgekeurde eenmaal daagse dosis modafinil, is het duidelijk dat de farmacokinetiek van dit middel niet altijd correleert met de farmacodynamische effecten. Bij dergelijke patiënten kan een tweemaal daags doseringsschema geschikter zijn dan het traditionele eenmaal daags doseringsschema. Deze gepoolde analyse toonde aan dat toevoeging van een 200-mg middagdosis modafinil aan 200-mg of 400-mg ochtenddoseringen goed wordt verdragen en effectief de waakzaamheid gedurende de hele wakkere dag in stand houdt bij narcolepsiepatiënten die laat in de middag of ’s avonds slaperigheid ervaren met eenmaal daagse doseringsschema’s van modafinil.

ACKNOWLEDGMENTS

Deze studie werd ondersteund door Cephalon, Inc.

Dr. Schwartz is een adviseur van Cephalon Inc, en Dr. Feldman maakt deel uit van het Cephalon Inc. Sprekersbureau.

TABEL 1. Doseerplan voor elk behandelingsregime

TABEL 2. Demografische gegevens en basiskenmerken van onderzoekspatiënten

TABEL 3. Onderzoekspatiënten die wakker blijven gedurende de eerste 20 minuten van de MWT-sessies in de ochtend, middag en avond bij aanvang en na de behandeling