Cancer Network sprak met Rahul Aggarwal, MD, assistent-professor geneeskunde bij de afdeling Hematologie en Oncologie van de University of California San Francisco. Dr. Aggarwal is gespecialiseerd in de ontwikkeling van nieuwe therapeutische en beeldvormingsstrategieën voor patiënten met gevorderde prostaatkanker. Hij en zijn collega’s hebben onlangs een studie gepubliceerd waaruit blijkt dat kleincellige neuro-endocriene prostaatkanker – een dodelijke vorm van gevorderde prostaatkanker – vaker voorkomt dan eerder werd aangenomen. De studie is gepubliceerd in het Journal of Clinical Oncology.

-Interviewed by Anna Azvolinsky

Cancer Network: Ten eerste, voorafgaand aan uw studie, wat was er bekend over de epidemiologie van prostaatkanker als het betrekking heeft op uw onderzoek? Hoe vaak worden prostaatkankers in een vroeg en gevorderd stadium gediagnosticeerd, en ook de kleincellige neuro-endocriene prostaatkankers die u in uw werk hebt onderzocht?

Dr. Aggarwal: Dank u voor de vraag en voor de gelegenheid om onze studie te bespreken. We denken over het algemeen dat de eerder beschreven vorm van kleincellige neuro-endocriene kanker, het type dat er is op het moment van de diagnose (wat we de novo neuro-endocriene prostaatkanker zouden noemen), een vrij zeldzame entiteit is. Er zijn meerdere eerdere publicaties die een incidentie van minder dan 1% rapporteren, dus een vrij klein aantal prostaatkankerpatiënten.

Wij ontdekten in onze studie dat wanneer wij patiënten onderzoeken bij wie reeds prostaat adenocarcinoom (de meest voorkomende prostaatkanker) is vastgesteld en die vervolgens worden behandeld met een reeks hormonale therapieën (een standaardbehandeling voor prostaatkanker), de kanker resistent wordt tegen die hormonale therapieën en zich uitbreidt naar andere delen van het lichaam-meestal het bot of de lymfeklieren. Wanneer we een biopsie nemen van tumoren die zich op die nieuwe plaatsen bevinden, zien we een veel hogere incidentie van kleincellige neuro-endocriene prostaatkanker. Dus, in onze publicatie in JCO, melden we een incidentie van 17%. Als je dat vergelijkt met de minder dan 1% van de gevallen die je ziet op het moment van de diagnose, is het duidelijk dat de behandeling-geassocieerde of behandeling-emergente kleincellige neuro-endocriene prostaatkanker veel vaker voorkomt dan eerder werd gedacht.

Cancer Network: Waarom onderzochten u en uw collega’s aanvankelijk de frequentie van deze zeldzaam geachte kleincellige neuroendocriene prostaatkanker onder degenen die gediagnosticeerd en behandeld werden voor prostaatkanker?

Dr. Aggarwal: Het is interessant, omdat deze oorspronkelijke inspanning niet noodzakelijkerwijs gericht was op het bestuderen van alleen kleincellige neuroendocriene prostaatkanker. Het was echt om biopten te nemen van elke patiënt met een toegankelijke uitgezaaide tumor die resistent was tegen hormonen en om de mechanismen van resistentie te begrijpen: Hoe wordt prostaatkanker resistent tegen hormonale therapie, en wat zijn de volgende therapeutische doelen waar we achteraan kunnen gaan met die informatie? Dit was dus een groot multi-institutioneel project gefinancierd door Movember, Stand Up 2 Cancer, en de Prostate Cancer Foundation.

Het toeval wilde dat, terwijl we deze biopsies deden en een centrale pathologiebeoordeling van hen hadden, we merkten dat we veel meer gevallen van kleincellige neuro-endocriene prostaatkanker zagen dan we hadden verwacht te zien. Dus ik denk dat naarmate het project groeide, dit een van de centrale focuspunten van het project werd, om de incidentie van dit tumortype te karakteriseren en natuurlijk om de genetische en genexpressie profielen van deze tumoren te beschrijven.

Een van de voordelen van onze studie is dat we geen voorselectiecriteria hadden; dit waren geen patiënten die eerder waren gediagnosticeerd met kleincellige neuro-endocriene prostaatkankers. We hebben echt een opeenvolgende reeks patiënten uit verschillende instellingen gerekruteerd, en de criteria waren vrij ruim: je moest uitgezaaide prostaatkanker hebben die hormoonresistent was geworden tegen standaard testosteronverlagende therapie. En dan namen we patiënten op en deden een centraal pathologisch onderzoek om echt een zorgvuldig inzicht te krijgen of, in feite, de tumor eruit zag alsof hij kleincellige neuro-endocriene kenmerken had. Dus in zekere zin was er een onbevooroordeelde of minder bevooroordeelde benadering, maar we selecteerden waarschijnlijk nog steeds voor patiënten met tumoren die toegankelijk waren voor biopsie. Dat kan hebben verrijkt voor een hoger-risico groep van patiënten; niettemin geeft het een vrij waarheidsgetrouw gevoel van de incidentie van dit tumortype in de hormoonresistente setting.

Cancer Network: U zei dat dit een multicenter studie was en beschreef de soorten patiënten die werden ingeschreven. Is er nog iets anders over de opzet van uw studie dat belangrijk is om te vermelden?

Dr. Aggarwal: De studieopzet was om mannen te nemen die hormonale therapie hadden gehad toen de kanker vorderde. We deden standaard beeldvormende tests, die meestal een foto van het bot omvatten, evenals een CT-scan om te bepalen waar alle prostaatkanker was uitgezaaid. Daarna lieten we een interventieradioloog biopsieën nemen van de uitgezaaide tumor en bekeken we alle scans om te bepalen of er een plek was waar een biopsie genomen kon worden. Dat vergde op zich al een behoorlijke hoeveelheid expertise, vooral met kankerplekken in het bot.

Historisch gezien is het heel moeilijk om toegang te krijgen tot die tumoren in het bot, omdat het gewoon een moeilijke plek is om een biopsie te doen. Maar met de juiste training en expertise, zijn we er in de meeste gevallen in geslaagd om tumor monsters uit deze uitgezaaide bot biopsies te krijgen. En dat stelt ons echt in staat om de biologie van de kanker in dit stadium te begrijpen. Operatief werden dus biopsieën genomen bij patiënten op het moment dat hun kanker hormoonresistent werd. Ze werden vervolgens gevolgd, en dat was belangrijk.

We hadden elke drie maanden follow-up, ook voor de langetermijnuitkomsten van overleving. Dat is wat ons in staat stelde om sommige van deze uitkomsten vast te leggen in het artikel dat we publiceerden. We hebben vastgelegd welke vervolgtherapie patiënten kregen. Destijds was er de mogelijkheid voor toekomstige patiënten om een tweede biopsie te ondergaan op het moment dat hun kanker resistent werd tegen de toegepaste therapie. Dat was niet de focus van de publicatie in JCO, maar is een voortdurende bron van onderzoek, om echt patiënten te analyseren die deze waardevolle paren van biopsies op twee verschillende tijdstippen hebben.

Cancer Network: Wat zijn enkele van de belangrijke details van wat u en uw collega’s vonden toen u de resultaten analyseerde?

Dr. Aggarwal: Ik denk dat er een paar take-home boodschappen zijn. Een daarvan is waar we het net over hadden, dat de incidentie van kleincellige neuro-endocriene prostaatkankers veel hoger is dan we dachten. Dat is op zichzelf al een belangrijke bevinding. Ten tweede waren er geen bijzondere klinische kenmerken die opvielen in termen van het vinden van deze kleine-cel neuro-endocriene prostaatkankers – en voor mij betekent dit dat we breed moeten denken over tumorbiopsies wanneer een tumor toegankelijk is, om echt te zoeken naar dit type tumor in de metastatische hormoonresistente setting. Voorheen vroegen onze behandelingsrichtlijnen om naar dit type kanker te zoeken als er speciale kenmerken waren zoals kankerplekken in de lever en andere dingen die minder vaak voorkomen bij prostaatkanker. Onze resultaten suggereren dat we breder moeten zoeken naar dit type kanker.

Ik denk dat de andere belangrijke boodschap is dat er een subset van waarschijnlijk 20% tot 30% van de patiënten met hormoonresistente gevorderde ziekte is die mutaties hebben in genen die betrokken zijn bij DNA-reparatie. Dit zijn genen zoals BRCA, waarvan we klassiek denken dat ze een rol spelen bij borst- en eierstokkanker, maar die in feite ook gemuteerd zijn bij prostaatkanker. Een van onze belangrijkste bevindingen was dat het vinden van de kleincellige neuro-endocriene prostaatkanker bijna wederzijds exclusief was met het vinden van deze DNA-reparatiemutaties. Dus dit suggereert dat als je prostaatkanker als een hele taart beschouwt, dit twee afzonderlijke plakken van de taart zouden kunnen zijn: verschillende subgroepen van prostaatkanker.

Wanneer we denken aan het personaliseren van de behandeling van prostaatkanker, hoe meer we de taart kunnen verdelen in verschillende subgroepen en patiënten kunnen behandelen op basis van de plak van de taart waar ze in vallen, denk ik dat we waarschijnlijk betere resultaten voor patiënten in deze setting zullen zien. Het laatste punt dat we kunnen meenemen is het werk dat we hebben gedaan aan het genexpressieprofiel: welke genen worden in- of uitgeschakeld. Sommige van de meer gesofisticeerde analyses van genenpaden wezen de weg naar potentiële behandelingsdoelen voor deze groep patiënten. Er wordt gewerkt aan de follow-up van de studie, aan de ontwikkeling van klinische proeven en nieuwe geneesmiddelen, met name op basis van de gegevens van deze studie. om de resultaten te verbeteren en klinische proeven uit te voeren specifiek voor deze groep patiënten, om te zien of we een impact kunnen hebben.

Cancer Network: Nog iets over de implicaties van dit werk? Wat doen u en uw collega’s nu om deze resultaten op te volgen?

Dr. Aggarwal: Ik denk dat het klinische proefstuk hier belangrijk is. En ook de verbreding van deze resultaten en de implicaties die verder gaan dan alleen voor academische instellingen die expertise hebben in het doen van dit soort biopsieën – om echt niet-invasieve markers van deze ziekte te vinden. Zijn er beeldvormende testen of bloedtesten die dit type prostaatkanker kunnen detecteren? Dat zou de diagnose veel gemakkelijker maken dan bij elke patiënt een tumorbiopsie te moeten doen, want er zijn zeker veel patiënten die geen laesie hebben die we zouden kunnen biopteren.

Dus we missen waarschijnlijk patiënten om te bestuderen als we alleen op biopsie vertrouwen. Er is veel werk aan de gang om dat deel van dit te begrijpen, om detectie uit te breiden naar een bredere patiëntenpopulatie. Dat zou enorm nuttig zijn om dit op te sporen, en ook om na te denken over hoe we efficiënt patiënten kunnen aanwerven voor klinische studies. Hoe gemakkelijker we deze tumoren kunnen vinden, hoe minder invasief we ze kunnen vinden, hoe beter dit soort studies zullen zijn en uiteindelijk van invloed zullen zijn op de resultaten voor deze groep patiënten.