De Diagnose en Behandeling van het Syndroom van Sjögren
Achtergronden: Het syndroom van Sjögren is een van de meer voorkomende inflammatoire reumatologische aandoeningen, met een prevalentie van ten minste 0,4% in Duitsland.
Methodieken: Dit overzicht is gebaseerd op relevante artikelen die zijn gevonden door selectief te zoeken in PubMed. Speciale aandacht wordt besteed aan geactualiseerde classificatiecriteria en huidige aanbevelingen voor behandeling.
Resultaten: Het syndroom van Sjögren kent een grote verscheidenheid aan presentaties, variërend van de lokale betrokkenheid van exocriene klieren met keratoconjunctivitis sicca en xerostomie (de belangrijkste verschijnselen van de ziekte) tot de systemische, extraglandulaire betrokkenheid van meerdere organen. Vermoeidheid verslechtert ook aanzienlijk de kwaliteit van leven van de patiënten. Bij serologisch onderzoek worden antinucleaire auto-antilichamen (anti-Ro/SSA en anti-La/SSB) en reumafactoren aangetoond. Het histologische kenmerk van de ziekte is focale lymfocytaire infiltratie in verder normaal ogende klieracini. De ziekte verhoogt ook aanzienlijk het risico op non-Hodgkin lymfomen van de B-cel reeks, die bij ongeveer 5% van de patiënten ontstaan. Primair syndroom van Sjögren (pSS) verschilt van de secundaire vorm (sSS), die optreedt in de setting van een andere auto-immuunziekte, met name systemische lupus erythematosus (15-36%), reumatoïde artritis (20-32%), en beperkte of progressieve systemische sclerose (11-24%). Ziektewijzigende therapie is voorbehouden aan patiënten met systemische betrokkenheid; er is beperkt bewijs voor de werkzaamheid ervan. Door de complexiteit van deze ziekte kunnen sommige klinische manifestaties een interdisciplinaire behandeling vereisen.
Conclusie: De belangrijkste overwegingen bij de interdisciplinaire zorg voor patiënten met de ziekte van Sjögren zijn maatregelen ter verbetering van de kwaliteit van leven, farmacologische en niet-farmacologische behandelingen om de ziekteactiviteit onder controle te houden, en beheersing van het risico op lymfomen. Toekomstige therapeutische benaderingen moeten rekening houden met de heterogeniteit van de ziekte.
Syndroom van Sjögren is een chronische inflammatoire auto-immuunziekte van onbekende oorsprong, die met name de traan- en speekselklieren aantast. Sicca-symptomen zijn de kenmerken van de ziekte, die zich ook met verschillende orgaanuitingen kan presenteren. Door de grote verscheidenheid aan verschijnselen en symptomen kunnen patiënten met het syndroom van Sjögren bij het eerste consult terechtkomen bij een groot aantal verschillende zorgverleners, waaronder huisartsen, oogartsen, KNO-artsen en tandartsen. Het is dus van cruciaal belang dat artsen van verschillende specialismen op de hoogte zijn van de huidige aspecten van de klinische manifestaties van de ziekte, de herziene classificatiecriteria, en de huidige behandelingsmogelijkheden.
Primair syndroom van Sjögren (pSS) wordt onderscheiden van secundair syndroom van Sjögren (sSS), dat voorkomt als onderdeel van andere auto-immuunziekten. sSS komt vooral voor bij systemische lupus erythematosus (15-36%), reumatoïde artritis (20-32%) en beperkte en progressieve systemische sclerose (11-24%), minder vaak bij multipele sclerose en auto-immuun hepatitis en thyreoiditis (1). De term “secundair” beschrijft hier geen chronologische opeenvolging van ziekteverschijnselen: De onderliggende aandoening kan zich aanvankelijk met sicca-symptomen presenteren en zich pas later in de loop van de ziekte openbaren. Het stellen van de diagnose is vaak een uitdaging bij patiënten met overlappende ziektebeelden. Gezien de verschillende beloop van de ziekte (inclusief prognose), is het belangrijk om een onderscheid te maken tussen de primaire en secundaire vorm van het syndroom van Sjögren.
Epidemiologie
De heterogeniteit van de beschikbare prevalentie- en incidentiegegevens voor het syndroom van Sjögren wordt verklaard door verschillen in studieopzet en classificatiecriteria. De globale prevalentie berekend voor het zeldzamere pSS is 61 per 100 000 inwoners, waarbij de hoogste prevalentie in Europa wordt aangetroffen (2). Vrouwen ontwikkelen significant vaker het syndroom van Sjögren dan mannen; het sekseverschil varieert van 9:1 tot 19:1. De gemiddelde leeftijd op het moment van de eerste diagnose van pSS is 56 jaar, met een piek tussen 20 en 40 jaar. De eerste symptomen kunnen echter al jaren voor de diagnose optreden. Tot dusver ontbreken betrouwbare epidemiologische gegevens voor Duitsland. De totale prevalentie van het syndroom van Sjögren, inclusief de vaker voorkomende secundaire vorm van de ziekte, wordt geschat op ten minste 0,4% (3).
Clinische manifestatie
Volgens het grootste cohort dat tot nu toe is gepubliceerd, zijn sicca-symptomen de meest voorkomende manifestatie van het syndroom van Sjögren, met maximaal 98% van de gevallen (4). Patiënten met keratoconjunctivitis sicca (KCS) klagen over een vreemd-voorwerp gevoel, branderig of pijnlijk gevoel van de ogen en verhoogde gevoeligheid voor licht. Duidelijke xerostomie als teken van stomatitis sicca uit zich klinisch als moeilijkheden bij langdurig praten en bij het kauwen of insalvoicing van droog voedsel. Vergeleken met de algemene bevolking is de prevalentie van tandcariës en vroegtijdig tandverlies ongeveer twee keer zo hoog bij patiënten met het syndroom van Sjögren en hun mondgezondheid-gerelateerde levenskwaliteit is aanzienlijk verminderd. Recidiverende orale infecties met Candida albicans komen 10 keer zo vaak voor als in de algemene bevolking (5). Aan de andere kant worden sicca-symptomen vaak gemeld bij het ouder worden en bij polyfarmacie: Ongeveer 5% tot 35% van de bevolking heeft last van droge ogen (6), en ongeveer 20% van de tandheelkundige patiënten heeft last van een droge mond (7). Een grondige anamnese, inclusief medicatie, en lichamelijk onderzoek, gevolgd door speciale functietesten, is dus cruciaal voor de interpretatie van deze klachten. Tabel 1 geeft een overzicht van de differentiële diagnoses bij klierklachten. Daarnaast dient aandacht te worden besteed aan andere sicca-symptomen, zoals droge hoest bij tracheobronchitis sicca of sicca-symptomen in de nasopharynx of genitale tractus, zich uitend in een verhoogde gevoeligheid voor infecties of als dyspareunie.
Tot 34% van de patiënten met het syndroom van Sjögren meldt episodische of chronische, typisch bilaterale zwelling van de parotisklieren (9). Hier is het essentieel om maligne non-Hodgkin lymfomen (NHL) van B-cellijn uit te sluiten, die voorkomen bij ongeveer 5% van de patiënten met pSS (10), die een significant verhoogd risico lopen om NHL te ontwikkelen in vergelijking met de algemene bevolking (risicoverhouding : 13,7). Belangrijke voorspellers voor de ontwikkeling van NHL zijn lage complementspiegels (RR: 8,3), cryoglobulinemie (RR: 6,8), lymfadenopathie (RR: 3,7), histologische vondst van ectopische kiemcentrumachtige structuren, permanente zwelling van de parotisklier, en huidvasculitis (10, 11). Deze patiënten behoren tot een hoogrisicogroep en vereisen controle met nauwgezettere tussenpozen en zo nodig verder diagnostisch onderzoek, zoals radiografie van de borstkas en abdominale echografie; geldige aanbevelingen voor screening op lymfomen zijn echter niet beschikbaar.
De meest voorkomende extraglandulaire manifestaties zijn artralgie en een meestal niet-erosieve polyartritis, die bij ongeveer 50% van de patiënten voorkomen (9). Pulmonale betrokkenheid buiten het sicca complex manifesteert zich typisch als interstitiële longziekte of folliculaire bronchiolitis, gewoonlijk na vele jaren van ziekteactiviteit (9-12%) (9, 12). Ongeveer 10% van de patiënten heeft cutane laesies, de meerderheid in de vorm van een vasculitis met betrokkenheid van kleine en middelgrote vaten van de onderste ledematen. Daarnaast kunnen andere, minder vaak voorkomende huidmanifestaties voorkomen, zoals ringvormig erytheem, urticariële vasculitis, of hypergammaglobulinemische purpura (9). Nierbetrokkenheid, die bij ongeveer 5% van de patiënten voorkomt, is meestal geassocieerd met tubulointerstitiële veranderingen die vaak samengaan met distale nier tubulaire acidose (RTA type 1) met hypokalemische musculaire hypotonie; glomerulonefritis is zeldzaam bij patiënten met pSS (9, 13).
Ook van klinisch belang is de betrokkenheid van het perifere zenuwstelsel, vooral later in het beloop van de ziekte, die zich typisch manifesteert als sensorische neuropathie (10-25%) (9, 14). Zeldzamer en moeilijker te identificeren zijn de manifestaties van het CZS; de differentiële diagnose van multifocale CZS-laesies op MRI omvat bijvoorbeeld multiple sclerose-laesies die moeilijk te onderscheiden zijn van pSS-laesies (15). In deze context is het naast elkaar bestaan van pSS en neuromyelitis optica spectrum aandoeningen (NMOSD), die worden gekenmerkt door auto-antilichamen tegen aquaporine-4, van belang (4). Indien patiënten positief testen op dit antilichaam, is dit van groot differentieel therapeutisch belang.
Non-specifieke klachten zoals vermoeidheid en diffuse pijn zijn daarentegen moeilijker te beoordelen. Vermoeidheid is echter het symptoom dat door de patiënt als het meest verontrustend wordt ervaren en dat bepalend is voor de bezoekfrequentie van artsen, de kwaliteit van leven en de arbeidsgeschiktheid (16, e1). Andere aandoeningen in de differentiële diagnose van vermoeidheid, zoals hypothyreoïdie, anemie en slaapstoornissen, moeten worden uitgesloten en er moet ook rekening worden gehouden met moeilijkheden om met de ziekte om te gaan.
Anti-Ro/SSA- en anti-La/SSB-positieve vrouwen die kinderen willen krijgen, hebben speciale counseling nodig. De overdracht van deze antilichamen via de placenta kan ontstekingen veroorzaken met sclerose van de atrioventriculaire knoop (AV-knoop) als gevolg, waardoor de foetus een congenitaal hartblok kan ontwikkelen. In 80% van de gevallen treedt een volledig irreversibel hartblok op en in 20% is de foetale sterfte aanzienlijk verhoogd (17). Wekelijkse ultrasonografische controle van het hartritme van de foetus tussen 16 en 31 weken zwangerschap is essentieel voor zowel prognostische evaluatie als management.
Prognose
Over het algemeen is de prognose van het syndroom van Sjögren gunstig. De levensverwachting van pSS-patiënten is vergelijkbaar met die van de algemene bevolking (18). De levenskwaliteit van de patiënten wordt echter verminderd door de diverse manifestaties van de ziekte. Hart- en vaatziekten, infecties, solide tumoren en lymfomen zijn de belangrijkste doodsoorzaken. Bij patiënten met sSS wordt de levensverwachting bepaald door de primaire ziekte.
Pathogenese
Zoals bij de meeste auto-immuunziekten, is de etiologie van het syndroom van Sjögren nog niet volledig begrepen (e2-e5, 19). De huidige concepten van de pathogenese zijn samengevat in de eFiguur.
Classificatiecriteria en diagnostische evaluatie
Sinds de jaren 1970 zijn verschillende classificatiecriteria vastgesteld en geëvalueerd. Onlangs werden de bestaande Amerikaanse criteria uit 2012 voor het eerst geïntegreerd in de huidige classificatie door de belangrijkste verenigingen, ACR (American College of Rheumatology) en EULAR (European League Against Rheumatism). Bij patiënten die gedurende ten minste 3 maanden sicca-symptomen vertonen, zijn deze gebaseerd op verdere functietests (bv. de Schirmer-test) of serologisch (anti-Ro/SSA) en histologisch onderzoek (labiale speekselklierbiopsie). Van deze onderzoeken hebben anti-Ro/SSA-antilichamen en een abnormale labiale speekselklierbiopsie de hoogste specificiteit; het zijn dan ook de criteria met de hoogste waarden. Een minimumscore van 4 maakt classificatie als syndroom van Sjögren mogelijk (kader). De figuur toont een diagnostisch algoritme voor het syndroom van Sjögren, gebaseerd op de herziene classificatiecriteria en de verschillende ziekteverschijnselen.
Objectieve tests voor sicca-symptomen
Schirmer’s test en Saxon’s test zijn gemakkelijk uit te voeren, maar hun resultaten correleren niet goed met de klachten van de patiënt en moeten in de algemene context worden beoordeeld. Samenwerking met de afdeling oogheelkunde is hierbij van cruciaal belang: Plaatselijke toepassing van vitale kleurstoffen (lissaminegroen of fluoresceïne) wordt gebruikt om corneale en conjunctivale laesies geassocieerd met keratoconjunctivitis sicca te visualiseren en te rangschikken. Directe meting van het speekselgehalte is de diagnostische gouden standaard, maar is in de dagelijkse klinische praktijk tijdrovend. Parotis sialografie en speekselklier scintigrafie hebben onvoldoende specificiteit. Als niet-invasieve methode is echografie van de belangrijkste speekselklieren niet meer weg te denken uit de dagelijkse klinische praktijk. De methode is echter nog niet voldoende gevalideerd om in de classificatiecriteria te worden opgenomen (21).
Laboratoriumonderzoek
Immunofluorescentietests voor antinucleaire antilichamen (ANA) zijn zeer relevant voor de diagnose van bindweefselaandoeningen. Tot 83% van de patiënten met pSS testen positief op ANA (22). Echter, lage-titer (23). Bij patiënten met positieve ANA-titers is een fijn gespikkeld fluorescentiepatroon een sterke aanwijzing voor anti-Ro/SSA- en/of anti-La/SSB-antilichamen, die respectievelijk bij ongeveer 40% tot 75% en 23% tot 52% van de pSS-patiënten wordt aangetoond (24). Met de recente toename in diagnostische waarde toegekend aan anti-Ro/SSA antilichamen in het huidige classificatiesysteem, kan verwacht worden dat significant meer nieuw geclassificeerde patiënten met het syndroom van Sjögren verhoogde antilichaamspiegels zullen hebben in vergelijking met historische cohorten. Positieve antilichaamtiters correleren met een vroeg begin van de ziekte, meer intense weefselinfiltratie, en een hogere prevalentie van extraglandulaire manifestaties. Patiënten met andere bindweefselaandoeningen kunnen echter ook positief testen op anti-Ro/SSA antilichamen. Hier is de klinische context van vitaal belang, vooral om een onderscheid te maken tussen overlappende ziekte-entiteiten. Interessant is dat serologische auto-immuunverschijnselen tot 20 jaar voor het verschijnen van de eerste tekenen en symptomen van de ziekte zijn gedetecteerd (25). Andere serologische afwijkingen zijn de aanwezigheid van reumafactoren (60-75%) en polyklonale hypergammaglobulinemie als teken van verhoogde B-celactiviteit.
De ontwikkeling van biomarkers, die prognostische informatie verschaffen en een middel om de ziekteprogressie te volgen, heeft nu de oprichtingsfase bereikt. Een toename van beta2-microglobuline en vrije lichte ketens van immunoglobulinen wordt in verband gebracht met een verhoogd risico van lymfoom (26). Siglec-1 is onlangs naar voren gekomen als een nieuwe biomarker. Deze indirecte interferon marker correleert met een hoog niveau van ziekteactiviteit en extraglandulaire manifestaties (27).
Histopathologie
De histopathologische bevinding van focale periductale gelokaliseerde lymfocytaire infiltraten in exocrien klierweefsel samen met verder intacte acinare eenheden is pathognomonisch voor het syndroom van Sjögren. Deze infiltraties bestaan meestal uit CD4+ T-cellen, met enkele bijkomende CD8+ T-cellen en CD19+ B-cellen, plasmacellen en dendritische cellen. Een grondige expertise in overeenstemming met de internationale aanbevelingen voor de interpretatie van histopathologische bevindingen is vereist om het syndroom van Sjögren te onderscheiden van andere ziekte-entiteiten (28). Een minimum aantal van 50 monocytaire cellen/4 mm² werd gedefinieerd als een focus score (FS) van 1. Een focus score ≥1 correleert met de fenotypische kenmerken van het syndroom van Sjögren.
Behandeling
Ondanks voortdurende vooruitgang in ons begrip van de mechanismen die betrokken zijn bij de pathogenese van de ziekte, is een gerichte behandeling van het syndroom van Sjögren op dit moment niet beschikbaar. De behandeling wordt individueel bepaald op basis van de ziekteactiviteit en de aanwezigheid en omvang van extraglandulaire manifestaties. Bij patiënten met sSS is de indicatie voor behandeling gebaseerd op de onderliggende ziekte. In het algemeen moet de behandeling worden uitgevoerd door een interdisciplinair team, bestaande uit huisartsen, reumatologen, oogartsen en specialisten op het gebied van ETN, alsmede tandartsen. Afhankelijk van het (de) betrokken orgaan (organen) en de presentatie van de symptomen, kan de raadpleging van andere specialisten (gynaecologen, longartsen, neurologen, enz.) nodig zijn. Ziektewijzigende therapie is voorbehouden aan patiënten met extraglandulaire betrokkenheid. Om de systemische ziekteactiviteit te meten, werd de EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ontwikkeld en gevalideerd (29, e7).
Behandeling van sicca-symptomen
Bij de meeste patiënten is het belangrijkste doel van de therapie de levenskwaliteit te verbeteren door de sicca- en vermoeidheidssymptomen te behandelen. Tegelijkertijd is dit een zeer uitdagende taak voor artsen omdat evidence-based behandelopties schaars zijn en de meeste therapeutische benaderingen alleen symptomatisch zijn (tabel 2). Patiënteneducatie speelt een belangrijke rol en is gericht op het naleven van dagelijkse gedragsregels (30) – gericht op omgevingsfactoren (bv. luchtbevochtiging), preventie (bv. fluoride voor cariëspreventie, stoppen met roken), en het vermijden van factoren die vermoeidheid vergroten (bv, slaaphygiëne), evenals fysieke fitheid (aërobe duurtraining om vermoeidheid tegen te gaan).
Verschillende traansubstituten zijn beschikbaar voor de behandeling van keratoconjunctivitis sicca. De samenstelling van de traanvervangers varieert in overeenstemming met de complexe fysiologie van de drielagige preoculaire traanfilm (lipidenlaag, waterige laag, en mucinelaag). Aangezien immuungemedieerde mechanismen een centrale rol spelen in de pathogenese van droge ogen, heeft anti-inflammatoire behandeling met cyclosporine A oogdruppels aanzienlijk aan belang gewonnen. De doeltreffendheid ervan is aangetoond in gerandomiseerde gecontroleerde proeven (RCT’s) en op basis van de gegevens van deze studies heeft de 0,1% cyclosporine A kationische emulsie een vergunning voor het in de handel brengen gekregen van het Europees Geneesmiddelenbureau (31). Bijkomende maatregelen die de levenskwaliteit van deze patiënten aanzienlijk verbeteren zijn het gebruik van punctale pluggen en het aanpassen van extra grote contactlenzen (“scleral lenzen”) met wateropslagfunctie (32). Samenwerking met de oogartsen is dus essentieel.
Xerostomie wordt gezamenlijk behandeld door tandartsen en otolaryngologen. Het mondslijmvliesoppervlak is betrekkelijk groot en verschillende structuren in de mondholte moeten worden bevochtigd (tong, tanden, tandvlees, mondslijmvlies). Bovendien varieert de samenstelling van het speeksel naar gelang van de functie en het tijdstip van de dag. Een optimale therapeutische compensatie van de complexe functies van het speeksel is niet haalbaar. Twee systematische reviews over topische/niet-farmacologische behandelingen komen tot de conclusie dat de symptomen weliswaar kunnen worden verlicht, maar dat de speekselvloed niet kan worden verhoogd (33, 34). De tandheelkundige zorg voor patiënten met xerostomie is een bijzondere uitdaging, omdat het gebrek aan speeksel de uitneembare tandheelkundige restauraties minder goed verdraagt. Daarentegen worden bij patiënten met het syndroom van Sjögren goede resultaten bereikt met behandeling met tandheelkundige implantaten (35).
Disease-modifying therapy
De beslissing om de behandeling te intensiveren is afhankelijk van de ziekteactiviteit en het betrokken orgaansysteem. De weinige RCT’s die het gebruik van conventionele disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD’s) of biologische middelen bij patiënten met het syndroom van Sjögren evalueerden, leverden echter geen afdoend bewijs dat hun werkzaamheid ondersteunt (30, 36). Behandelingsbeslissingen worden vaak gebaseerd op ervaringen met verwante reumatische ziekte entiteiten, zoals systemische lupus erythematosus. Naar analogie met andere bindweefselaandoeningen is hydroxychloroquine, een middel met een gunstig bijwerkingenprofiel, het middel van keuze voor verschillende milde tot matige systemische manifestaties, zoals artralgie, artritis, huidlaesies en vermoeidheid. Het voorbeeld van hydroxychloroquine belicht de uitdagingen met betrekking tot de studieopzet en de selectie van patiënten die baat kunnen hebben bij behandeling. In een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar pSS werd geen verschil gevonden tussen hydroxychloroquine en placebo wat betreft sicca-symptomen, pijn en vermoeidheid na 24 weken (37). Deze studie had echter belangrijke beperkingen: De ziekteactiviteit bij deze patiënten was laag, de follow-up periode kort, en het primaire eindpunt niet gevalideerd. Om de validiteit van toekomstige RCT’s die deze heterogene ziekte onderzoeken te vergroten, is het van essentieel belang representatieve patiëntengroepen te rekruteren en robuuste primaire eindpunten te selecteren.
Wat vermoeidheid betreft, toonde een pilotstudie een matige werkzaamheid aan voor rituximab (38). Helaas werd dit niet bevestigd door een grote RCT die enkele jaren later werd uitgevoerd (39).
Behandelingsaanbevelingen met betrekking tot immunosuppressie variëren naar gelang van de orgaanbetrokkenheid (tabel 3). Bij patiënten met ernstige orgaanmanifestaties is het gebruik van hoge doses methylprednisolon en cyclofosfamide bewezen doeltreffend. Voor ernstige vasculitis, vooral met concomitante cryoglobulinemie, zijn rituximab of plasmaferese de aanbevolen behandelingsopties. Bij patiënten met NHL wordt de behandeling gekozen op basis van subentiteit en stadium volgens de huidige richtlijnen voor de behandeling van hemato-oncologische aandoeningen.
De aanbevolen behandeling voor zwangere vrouwen met het syndroom van Sjögren en een hoog risico op congenitale hartblokkades is hydroxychloroquine om het risico te minimaliseren; deze aanbeveling is echter uitsluitend gebaseerd op bewijs uit retrospectieve studies (40).
Nieuwe behandelingsbenaderingen, gericht op pathofysiologische mechanismen, worden momenteel geëvalueerd in RCT’s met gevalideerde instrumenten (ESSDAI): modulatie van B-cel hyperactiviteit (bijv, belimumab), antagoniseren van T-cel co-stimulatie (bv. abatacept), effector cytokines (bv. interleukine-6-receptor/tocilizumab; interferon α/anifrolumab), alsook preventie van de vorming van ectopische germinale centrum-achtige structuren (bv. lymfotoxine-βR blokkade). Deze studies staan voor de uitdaging om werkzaamheid aan te tonen voor de drie symptoomcomplexen-sicca, vermoeidheid, en extraglandulaire manifestaties.
Conflict of interest statement
Prof. Dörner ontving consultancy vergoedingen van UCB, Novartis en Roche, alsmede financiële steun voor de uitvoering van klinische studies van UCB en Novartis.
Prof. Pleyer ontving consultancy en lezing vergoedingen van Santen, Théa, en Allergan.
Prof. Burmester ontving financiële steun voor de uitvoering van klinische studies van Novartis, UCB en Roche.
Dr. Stefanski, Dr. Tomiak en Prof. Dietrich verklaren dat er geen belangenconflict bestaat.
Manuscript ontvangen op 13 december 2016; herziene versie geaccepteerd op 14 maart 2017
Vertaald uit het oorspronkelijke Duits door Ralf Thoene, MD.
Corresponderende auteur
Dr. med. Ana-Luisa Stefanski
Charite Universitatsmedizin Berlin
Rheumatologie und klinische Immunologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin, Germany
[email protected]
Aanvullend materiaal
Voor eReferenties verwijzen wij u naar:
www.aerzteblatt-international.de/ref2017
eFigure:
www.aerzteblatt-international.de/17m0354
.