Science Highlights by Ann A. Kiessling, PhD

• Download of print dit artikel als PDF

Wat is HIV-ziekte?

Human Immunodeficiency Virus (HIV) infecteert specifieke celtypen in het immuunsysteem. Net als de meeste virussen kan HIV alleen een cel infecteren als het virus zich bindt aan een specifiek eiwit, een zogeheten receptor, op het oppervlak van de cel. Er zijn veel verschillende soorten cellen in ons immuunsysteem, en elke soort speelt een specifieke rol bij het bestrijden van infecties, zowel bacteriële als virale. Ons lichaam produceert elke dag miljarden nieuwe immuuncellen uit stamcelreservoirs in het beenmerg.

HIV infecteert immuuncellen die een eiwit, CD4 genaamd, op hun oppervlak hebben. Sommige met HIV geïnfecteerde CD4-cellen sterven, maar andere blijven in het lichaam, voorbereid om later een nieuwe infectie te bestrijden. Wanneer de met HIV geïnfecteerde persoon een nieuwe infectie oploopt, zoals griep, of een verwonding, reageert de met HIV geïnfecteerde CD4-cel als een betrouwbaar lid van het immuunsysteem. Hij wordt geactiveerd, vermenigvuldigt zich, en als neveneffect produceert hij nieuwe HIV-deeltjes voordat hij sterft. De nieuwe HIV-deeltjes infecteren vervolgens nieuwe CD4-cellen, waardoor de cyclus zich herhaalt. Omdat er elke dag miljarden nieuwe immuuncellen worden aangemaakt, duurt het over het algemeen enkele jaren voordat een HIV-geïnfecteerde genoeg CD4-cellen verliest om een negatieve invloed te hebben op zijn/haar vermogen om andere infecties te bestrijden. Zodra het aantal CD4-cellen zodanig is verminderd dat het individu niet langer effectief nieuwe infecties kan bestrijden, is hun HIV-ziekte gevorderd tot een nieuwe aandoening die Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) wordt genoemd.

Virusreceptor: het eiwit op het oppervlak van een cel dat het virus in staat stelt zich te binden aan, en vervolgens de cel binnen te dringen om deze te infecteren

Is er een remedie voor HIV-infectie?

Nee. HIV wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen die specifieke stappen in de levenscyclus van de HIV-infectie in de CD4-cellen blokkeren, maar omdat sommige CD4-cellen tientallen jaren leven en niet door de HIV-medicijnen worden gedood, kunnen ze nog tientallen jaren activeren, zich vermenigvuldigen en nieuwe virusdeeltjes voortbrengen. De lange levensduur van immuuncellen is belangrijk voor het ziektegeheugen, d.w.z. het is de reden dat volwassenen geen kinderziekten krijgen, zoals waterpokken, en de reden dat vaccinatie effectief is tegen ziekten, zoals polio, gedurende vele tientallen jaren.

Immuunsysteem: de verzameling cellen die reageren op infecties en vreemde celindringers en deze elimineren

Kunnen stamcellen HIV-ziekten genezen?

Meer dan 50 jaar geleden werden behandelingen voor sommige ziekten van het immuunsysteem ontwikkeld, en dit zijn de oorspronkelijke stamceltherapieën. De behandelingen omvatten het vernietigen van alle zieke immuuncellen, zoals leukemieën, met bestraling en kankermedicijnen. (6,7,8). Zodra het zieke immuunsysteem is vernietigd, wordt het vervangen door transplantatie van nieuwe immuuncellen uit het beenmerg van een gezonde donor.

Botmergtransplantatie: de overdracht van gezonde beenmergstamcellen van een donor naar een ontvanger wiens eigen immuunsysteem is vernietigd

Dit is nu een routinebehandeling geworden voor vele kankers en bloedziekten(1). Al vroeg in de HIV-pandemie werd ingezien dat beenmergtransplantaties de HIV-ziekte zouden kunnen genezen. Maar obstakels hebben deze therapeutische benadering in de weg gestaan:

Vooreerst moeten alle met HIV besmette CD4-cellen in de ontvanger vóór de transplantatie vernietigd worden. Zo niet, dan zullen de donor beenmergcellen besmet raken met HIV, en is de transplantatie voor niets geweest. Aangezien niet alle CD4-cellen overal in het lichaam door de bestraling en de medicijnen worden vernietigd, werd infectie van getransplanteerd beenmerg waargenomen (2). Aangezien het aanbod van beenmerg beperkt is, was de medische gemeenschap huiverig om waardevol beenmerg te “verspillen” aan infectie door HIV.

Ten tweede moet het getransplanteerde beenmerg een perfecte match zijn met de cellen van de ontvanger, anders zal het nieuwe immuunsysteem ze als “vreemd” aanvallen, wat leidt tot een levensbedreigende aandoening die bekend staat als “graft versus host disease” (zie: Patiënt-specifieke stamcellen). Aangezien er maar weinig perfecte matches zijn, worden ontvangers van beenmerg meestal behandeld met immuunonderdrukkende medicijnen. Aangezien immuunsuppressie van met HIV besmette personen tot AIDS leidt, heeft deze mogelijkheid het enthousiasme voor behandeling met beenmergtransplantatie voor HIV-ziekte verder beperkt, en beperkt tot die personen die ook een kanker ontwikkelden waarvoor beenmergtransplantatie nodig was.

Belangrijk is dat proof-of-concept voor de werkzaamheid van beenmergtransplantatie voor HIV-ziekte in 2009 werd gemeld in de New England Journal of Medicine(3). Een team van Duitse artsen dat een met HIV besmette man met kanker, lymfeklierkanker, behandelde door middel van een beenmergtransplantatie, was in staat om een beenmergmatch te gebruiken van een individu dat van nature resistent was tegen HIV-infectie. In tegenstelling tot eerdere rapporten raakten de nieuwe beenmergcellen niet besmet met HIV.

Wat is natuurlijke resistentie tegen HIV-infectie?

Studies van personen die routinematig aan HIV werden blootgesteld, maar die niet besmet raakten, toonden aan dat naast cellen met het CD4-eiwit, voor een efficiënte infectie ook een van de twee extra receptoreiwitten nodig is, die CXCR4 en CCR5 worden genoemd. CXCR4 is een eiwit dat tot expressie komt op het oppervlak van veel cellen, niet alleen CD4-cellen, maar CCR5 komt minder vaak tot expressie. Personen die genetisch CCR5 missen, lijken normaal en vertonen een opmerkelijke resistentie tegen HIV-infectie. De beenmergdonor van de Duitse patiënt had een genetische afwezigheid van het CCR5-eiwit.

Hoe kunnen stamcellen een therapie bieden voor HIV-ziekte?

Het proof-of-concept rapport uit Duitsland ondersteunt de waarde van beenmergtransplantatie voor HIV-ziekte. Nieuwe ontwikkelingen in de stamcelwetenschap openen nieuwe wegen om de belangrijkste hinderpalen voor deze therapeutische benadering uit de weg te ruimen.

Ten eerste zal de mogelijkheid om patiënt-specifieke stamcellen af te leiden (zie: Patiënt-specifieke stamcellen) een einde maken aan het verspillen van waardevol beenmerg.

Ten tweede zijn de laboratoriummethoden om beenmergstamcellen te ontwikkelen uit patiënt-specifieke stamcellen de afgelopen twee jaar sterk verbeterd (4), waardoor de noodzaak van een goede weefselmatch uit een beenmergbank vervalt.

Ten derde, de laboratorium methoden voor het uitschakelen van genen in stamcellen is ook sterk verbeterd in de afgelopen twee jaar(5).

Alles bij elkaar genomen, is het nu mogelijk om patiënt-specifieke stamcellen van HIV-geïnfecteerde personen af te leiden, ze te differentiëren in beenmerg stamcellen, en het CCR5-eiwit knock-out te zetten, waardoor ze resistent worden tegen HIV-infectie. Deze bron van cellen zou dan beschikbaar zijn voor transplantatie in de met HIV besmette persoon, die zich al dan niet moet voorbereiden door bestraling en een behandeling met geneesmiddelen om alle met HIV besmette cellen volledig te vernietigen. Omdat de nieuwe cellen niet vatbaar zullen zijn voor HIV-infectie, is het mogelijk dat ze na verloop van tijd gewoon de HIV-geïnfecteerde cellen van het individu vervangen.

Wat is de tijdlijn om patiëntspecifieke, CCR5-negatieve, beenmergstamcellen voor HIV-behandeling te ontwikkelen?

De wetenschap van patiëntspecifieke stamcellen ontwikkelt zich snel. Medio 2011 zouden de beste bronnen binnen handbereik kunnen zijn. Binnen hetzelfde tijdsbestek zullen ook de meest efficiënte laboratoriummethoden voor de ontwikkeling van stamcellen tot beenmergstamcellen worden geïdentificeerd. Daarom is 2012 een realistisch tijdsbestek voor de ontwikkeling van betrouwbare methoden om patiënt-specifieke beenmergstamcellen af te leiden.

Laboratoriummethoden om het CCR5-eiwit uit te schakelen kunnen ook 2 tot 3 jaar in beslag nemen. Verscheidene benaderingen worden momenteel bestudeerd(5).

Wanneer de CCR5-negatieve, patiëntspecifieke beenmergstamcellen eenmaal beschikbaar zijn, mogelijk tegen 2013, moeten zij worden bestudeerd op veiligheid en werkzaamheid. Dit kan de langste fase van het werk zijn, omdat in een diermodel moet worden aangetoond dat de cellen op lange termijn overleven en geen negatieve bijwerkingen hebben. Een voorzichtige schatting voor deze fase is 3 tot 5 jaar.

Dus, als de financiering beschikbaar is, zal binnen 5 tot 8 jaar bekend zijn of patiënt-specifieke, CCR5-negatieve, beenmergstamcellen een nuttig instrument zijn in de strijd tegen HIV-ziekte.

Zullen de kosten te hoog zijn?

Totdat de efficiëntie bekend is waarmee patiëntspecifieke, CCR5-negatieve, beenmergstamcellen kunnen worden verkregen, is het niet mogelijk de totale kosten per behandeling te voorspellen.

Echter, gezien de huidige kosten van $25.000 tot $50.000 per jaar per patiënt voor het monitoren en behandelen van HIV-ziekte in de V.S, is het zeer waarschijnlijk dat stamceltherapie aanzienlijk goedkoper kan zijn.

Bedford Research wetenschappers zullen in 2010 beginnen met het patiënt-specifieke Testis Stamcel Project, zodra de financiering beschikbaar is.

1. Kiessling AA and Anderson SC 2007 Human Embryonic Stem Cells, Jones and Bartlett plublishers
2. Krishnan A,Zaia J, and Forman SJ 2003. Should HIV-positive patients with lymphoma be offered stem cell transplantations? Bone Marrow Transplantation 32: 741-748
3. Hutter G, Nowak D, Mosner M, Ganepola S, Mubig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kucherer C, Blau O, Blau I, Hofmann W, Thiel E 2009. New England Journal of Medicine 360: 693-698.
4. Goodrich A, Ersek A, Varain N, Groza D, Cenariu M, Thain D, Almeida-Porada G, Porada C, Zanjani E 2010. In vivo generatie van b-cel-achtige cellen uit CD34+ cellen gedifferentieerd uit menselijke embryonale stamcellen. Experimental Hematology 38: 516-525.
5. Shimizu S, Hong P, Arumugam B, Pokomo Ll, Boyer J, Koizumi N, Kittipongdaja P, Chen A, Bristol G, Ballic Z, Zack J, Yang O, Chen I, Lee B, An D 2010. A highly efficient short hairpin RNA potently down-regulates CCR5 expression in systemic lymphoid organs in the hu-BLT mouse model. Blood 115: 1534-1544.