(Version 6.1; laatst bijgewerkt op 22 januari 2021)

Input van Beth Shaz, MD; Cindy Dunbar, MD; Chris Hillyer, MD; Parameswaran Hari, MD; Terry Gernsheimer, MD; Richard Davey, MD; en Evan Bloch.

Note: Gelieve de disclaimer van ASH te bekijken met betrekking tot het gebruik van de volgende informatie.

Wat is het bewijs dat herstellend plasma heilzaam zou kunnen zijn in COVID-19?

Het gebruik van herstellend plasma (CP) verzameld van eerder geïnfecteerde personen om passief antilichamen over te dragen om mensen te beschermen of te behandelen, dateert van bijna 100 jaar geleden. De resultaten van kleine series gevallen tijdens de eerdere uitbraken van het MERS- en SARS-coronavirus suggereren dat CP veilig is en klinische voordelen kan bieden, waaronder een snellere klaring van het virus, vooral wanneer het in een vroeg stadium van het ziekteverloop wordt toegediend1. De grote meerderheid van patiënten die herstellen van COVID-19 ziekte ontwikkelen circulerende antilichamen tegen verschillende SARS-CoV-2 eiwitten 2-3 weken na infectie, die aantoonbaar zijn door ELISA of andere kwantitatieve assays en vaak correleren met de aanwezigheid van neutraliserende antilichamen. Immuniteit lijkt beschermend te zijn, gebaseerd op primatenstudies die aantonen dat dieren weken tot maanden later niet experimenteel opnieuw met SARS-CoV-2 konden worden geïnfecteerd, de detectie van geheugen-B-cellen die in staat zijn om neutraliserende antilichamen te produceren bij patiënten na infectie, en het zeer zelden voorkomen van recidiverend COVID-19 bij herstelde patiënten.

Meerdere studies hebben nu het gebruik gemeld van COVID-19 herstelplasma (CCP) om COVID-19 patiënten te behandelen, zonder onverwachte of ernstige bijwerkingen (zie hieronder). Veel van de vroege studies waren observationeel en niet-gerandomiseerd, bij patiënten met ernstige of kritieke ziekte, gecompliceerd door de evolutie van bijkomende behandelingsinterventies in de loop van de tijd, zoals steroïden, antivirale middelen en andere geneesmiddelen; heterogeniteit van de patiënten; en een gebrek aan gedetailleerde analyses van het gehalte aan neutraliserende antilichamen van de toegediende eenheden. Meer dan 100.000 patiënten werden opgenomen in een door de Amerikaanse FDA gesponsord programma voor uitgebreide toegang, gecoördineerd door de Mayo Clinic. Hoewel veel patiënten klinisch verbeterden, was de specifieke rol van CCP onduidelijk, gezien de behandeling met andere therapieën waaronder antivirale middelen en/of corticosteroïden. In een retrospectieve studie van een subset van deze patiënten (n=3082) met beschikbare gegevens over de titer van neutraliserende antilichamen in het toegediende CCP, was het relatieve risico van sterfte lager bij gehospitaliseerde maar niet-geventileerde patiënten die een hoge titer CCP kregen versus een lage titer.2

Data stapelen zich op van gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT) uitgevoerd over de hele wereld, die verschillen met betrekking tot doelpopulatie, ziekte-ernst, uitkomstmaten, en karakterisering van antilichaamstatus en titers bij donoren en ontvangers. Verscheidene van de eerste trials hebben geen significantie kunnen aantonen (bv. China, Nederland, Spanje), gedeeltelijk omdat zij niet in staat waren de doelstellingen voor de deelnemers te halen. Veel trials waren gericht op ernstig zieke ziekenhuispatiënten, ondanks consistente bevindingen en theoretische overwegingen die pleiten voor toediening van CCP in een vroeg stadium ten opzichte van het begin van de symptomen. Een RCT in Argentinië toonde geen voordeel aan voor CCP bij ernstig zieke patiënten en een Indiase RCT vond geen significant verschil in uitkomst bij matig zieke patiënten met COVID-193,4. Een groot deel van de Indiase CCP-donors had echter lage of afwezige antilichamen. In een andere studie in Argentinië werden oudere patiënten met een milde vorm van COVID-19 binnen 3 dagen na het begin van de symptomen opgenomen en alleen CCP met een hoge titer toegediend, en werd minder progressie naar ernstige respiratoire ziekte gemeld in de CCP-arm5. De huidige NIH-behandelingsrichtlijnen bevelen het gebruik van CCP niet aan of af.

Wat zijn de potentiële risico’s van herstellend plasma voor COVID-19?

Meer dan 100.000 mensen hebben CCP ontvangen in de VS en nog veel meer wereldwijd: in de VS werden veiligheidsgegevens gepubliceerd voor 20.000 patiënten die CCP ontvingen via het uitgebreide toegangsprogramma.6 Herstellend plasma bleek een vergelijkbaar risico op te leveren als niet-immuun plasma. De incidentie van ernstige ongewenste voorvallen bedroeg minder dan 1%, waarvan de meeste geacht werden geen verband te houden met CCP. Bekende algemene risico’s van plasmatransfusie omvatten allergische reacties, door transfusie geassocieerde circulatie-overbelasting (TACO) en door transfusie geassocieerd acuut longletsel (TRALI). Vóór de inzet van CCP werden nog andere specifieke punten van zorg naar voren gebracht, waaronder verergering van immuun-gemedieerde weefselschade via antilichaam-afhankelijke versterking (ADE), afzwakking van de endogene immuniteit en transfusie-overdracht van SARS-CoV-2. Deze specifieke gebeurtenissen zijn niet aangetoond met CCP.

Welke mechanismen bestaan er voor zorgverleners om toegang te krijgen tot klinische proeven met COVID-19 herstelplasmatherapie of andere mechanismen om deze behandeling aan patiënten te leveren? Wat is toestemming voor noodgebruik?

Op 23 augustus 2020 verleende de Amerikaanse FDA toestemming voor noodgebruik (EUA) van CCP bij gehospitaliseerde personen met COVID-19. De EUA-taal suggereert behandeling vroeg in het ziekenhuisverloop, en het gebruik van “hoge titer” CCP-eenheden zoals gemeten door specifieke antivirale Ig-tests en titer drempelcriteria. CCP-eenheden (met inbegrip van die welke vóór de EUA zijn verzameld) die niet dergelijke tests hebben ondergaan, of die niet aan de titer-drempel voldoen, zullen als “laag titer” worden beschouwd, maar kunnen nog steeds onder de EUA worden toegediend naar het oordeel van de behandelend arts, ten minste tot 28 februari 2021.

Bovendien gaan de lopende klinische proeven door, ook voor indicaties die niet door de EUA worden gedekt. Deze omvatten RCT’s voor profylaxe na blootstelling met een hoog risico, vroegtijdige behandeling voorafgaand aan ziekenhuisopname, en proeven specifiek bij pediatrische patiënten. Vroegtijdige toediening van een passieve antilichaamtherapie aan niet-gehospitaliseerde patiënten, met inbegrip van CCP, hyperimmuunglobuline en monoklonale antilichamen, is zinvol gezien het potentieel om de virale replicatie en weefselschade te matigen en zo de progressie naar ernstige ziekte te voorkomen. Aangezien veel patiënten op eigen kracht beter worden, zijn er grote aantallen proefpersonen nodig om aan te tonen dat CCP een gunstig effect heeft. Tot op heden is de deelname aan deze RCT’s een grote uitdaging geweest.

Hoe wordt herstellend plasma verzameld?

CCP wordt verkregen van herstelde patiënten (bv. aspirant-donoren), die doneren bij bloedcentra of andere inzamelingscentra, deze bloedinzamelingsorganisaties testen vervolgens het plasma op SARS-CoV-2-antilichaamniveaus en standaard infectieziektemarkers voordat ze de plasma’s vrijgeven voor klinisch gebruik. Sommige centra gebruiken de beschikbaarheid van screening op SARS-CoV-2-antilichaamsniveaus om donoren aan te moedigen. Plasmaferese is wenselijk als middel om grote hoeveelheden plasma te verzamelen. Klinische tests die het niveau van antilichamen meten die tegen verschillende SARS-CoV-2-eiwitten reageren, zijn op grote schaal beschikbaar en kunnen – zij het onvolmaakt – correleren met neutraliserende antilichaamtiters, en kunnen dus worden gebruikt om de werkzaamheid van CCP-eenheden te voorspellen, hoewel de gegevens over dit verband nog in ontwikkeling zijn. Het is belangrijk bij de evaluatie van de resultaten rekening te houden met het testplatform, alsook met de specificiteit (b.v. reactief met spike-eiwit vs. nucleocapside) en de antilichaamklasse (IgG vs. totaal), gezien de grote verschillen die voor de beschikbare commerciële serologische tests zijn gerapporteerd wat de correlaties met de activiteit van neutraliserende antilichamen betreft.

Hoe kunnen herstelde personen zich vrijwillig aanmelden om herstellend plasma te doneren?

Potentiële donoren moeten een gedocumenteerde SARS-CoV-2-infectie hebben gehad (hetzij nasofaryngeale swab-positiviteit of serologische positiviteit), ten minste 14 dagen symptoomvrij zijn en voldoen aan de standaard bloeddonor geschiktheidsvereisten. Momenteel mogen personen die zelf met CP werden behandeld voor hun eigen COVID-19-ziekte gedurende drie maanden geen bloedproducten, inclusief herstellend plasma, doneren. Personen die COVID-19-vaccins hebben ontvangen, komen niet in aanmerking om CCP te doneren (zie hier en hier). Donaties kunnen zo vaak als wekelijks plaatsvinden gedurende een aantal maanden voordat de antilichaamtiters beginnen af te nemen. De toegestane donatiefrequentie varieert per bloedcentrum. Hieronder vindt u enkele sites waar potentiële donoren kunnen worden doorverwezen:

• AABB: Informatie over herstellende plasmadonatie en een functie die potentiële donoren helpt bij het vinden van door de AABB erkende donatiecentra. Donoren kunnen vervolgens contact opnemen met deze centra voor meer informatie over geschiktheid.
• FDA Donate COVID-19 Plasma: Lists places to donate convalescent plasma for transfusion or for manufacturing of hyperimmune globulin.
• National COVID-19 Convalescent Plasma Project

Whate other passive immunity therapies are available or under development for COVID-19?

Er komen meer gerichte of gezuiverde passieve antilichaamtherapieën beschikbaar voor COVID-19, waaronder hyperimmuun globuline (dat de neutraliserende antilichaamactiviteit tot het tienvoudige concentreert) en monoklonale antilichamen. In november 2020 kregen twee gemanipuleerde monoklonale SARS-CoV-2 neutraliserende antilichaampreparaten EUA’s in de Verenigde Staten voor de behandeling van milde tot matige COVID-19 bij patiënten met een hoog risico op progressie naar ernstige ziekte, gebaseerd op tussentijdse analyses van klinische studies in de vroege fase7 (en ongepubliceerd), die verminderde virale uitscheiding, symptomen en ziekenhuisopnames meldden met antilichaambehandeling. Eén preparaat, bamlanivimab, bestaat uit één antilichaam, en het tweede preparaat is een combinatie van twee antilichamen, casirivimab en imdevimab, die alle gericht zijn tegen het SARS-CoV2 spike-eiwit. Klinische proeven met gehospitaliseerde patiënten zijn echter opgeschort of stopgezet wegens veiligheidsincidenten en/of gebrek aan doeltreffendheid bij tussentijdse analyses voor beide preparaten van antilichamen. Aanvullende klinische studies van deze en andere gezuiverde of gemanipuleerde antilichaamtherapieën zijn aan de gang, de meeste gericht op de behandeling van blootgestelde maar nog niet PCR-positieve personen met een zeer hoog risico, of patiënten met een hoog risico in een vroeg stadium na een bevestigde infectie, instellingen die waarschijnlijk meer baat hebben bij een passieve antilichaamtherapie.

Het NIH COVID-19 Treatment Guidelines panel heeft verklaard dat er onvoldoende gegevens zijn om aan te bevelen voor of tegen het gebruik van monoklonale antilichamen voor de behandeling van poliklinische patiënten met milde tot matige COVID-19. Zij hebben ook aangegeven dat het geneesmiddel niet zou mogen worden gebruikt bij gehospitaliseerde patiënten buiten een klinische proef. Gezien de verspreiding en de moeilijkheid om deze intraveneuze antilichamen toe te dienen aan poliklinische SARS-CoV-2-geïnfecteerden, worden deze geneesmiddelen ondanks de EUA niet op grote schaal gebruikt, zelfs niet bij patiënten met een zeer hoog risico op het ogenblik van de diagnose of de eerste symptomen. Immunocompromised patients less likely to be protected by vaccination and at higher risk for progression to severe disease would in theory be a target population for early administration of passive antibody therapies or CCP.

1. Casadevall A, Pirofski L. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest, 10.1172/JCI138003.
2. Convalescent plasma antilichaam levels and the risk of death from COVID-19, New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2031893.
3. Agarwal A, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID trial), Brit Med J, 2020 371:m3939 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3939.
4. Simonovich VA et al. Een gerandomiseerde trial van convalescent plasma in severe COVID-19 pneumonia. New Eng J Med, 2020. 10.1056/NEJMoa2031304.
5. Libster R, et al. Early high titer plasma therapy to prevent severe COVID-19 in older adults. New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2033700.
6. Joyner MJ, et al. Early safety indicators of COVID-19 convalescent plasma in 5000 patients. J Clin Invest, 10.1172/JCI140200.
7. Chen et al. SARS-CoV-2 neutraliserend antilichaam LY-CoV555 bij poliklinische patiënten met Covid-19. N Engl J Med, 2020: 10.1056/NEJMoa2029849.

Voor aanvullende informatie, zie:

• FDA: Drie opties voor het toedienen van herstellend plasma gegeven de toestemming voor noodgebruik, en een periode van 90 dagen van handhavingsbevoegdheid om reeds verzameld plasma te gebruiken dat anders niet aan de EUA zou voldoen
• The Fight Is In Us: Overlevenden in contact brengen met erkende bloed- en plasmadonorcentra
• Samenvatting van herstellend plasma en aanvullende inspanningen voor antilichaamtherapie wereldwijd
• ASH Webinar over het gebruik van herstellend plasma tijdens COVID-19

Bekijk alle COVID-19 FAQ’s