INLEIDING

Combinatieproducten worden gedefinieerd als therapeutica die twee of meer producten combineren (geneesmiddel/geneesmiddel, biologisch/geneesmiddel, biologisch/geneesmiddel, of geneesmiddel/geneesmiddel/biologisch geneesmiddel) die als één eenheid worden gereguleerd en verkocht. Naarmate deze farmaceutische en biologische therapieën en behandelingen zich verder ontwikkelden, groeide ook de behoefte om geschikte afgiftemechanismen voor deze toepassingen te ontwikkelen. Bij de ontwikkeling van een combinatieproduct moet met veel zaken rekening worden gehouden – relaties tussen de ontwikkeling van het hulpmiddel en het farmaceutische of biologische middel, vroegtijdige vaststelling van regelgevende en klinische strategieën, inzicht in de behoeften van de gebruiker, bepaling van de productvereisten, alsmede variatie in de fabricage van het hulpmiddel.

OntwikkelingsSTRATEGIE & SCALING

Een efficiënt ontwikkelingsproces voor combinatieproducten begint met inzicht in regelgevende/klinische strategieën. Het creëren van strategieën in een vroeg stadium zal helpen ervoor te zorgen dat de ontwikkeling van het hulpmiddel is afgestemd op de farmaceutische (geneesmiddel) of biologische ontwikkeling en de toepasselijke wettelijke vereisten, op zijn beurt, het verkorten van de time-to-market.

Een geïntegreerde regelgevings-/klinische strategie vermindert de risico’s van het product in de vroege ontwikkelingsfase aanzienlijk, evenals het aantal vragen van de beoordelende instantie.

Regelgevingsstrategie
Ingediende aanvragen voor gecombineerde producten moeten voldoen aan de vereisten voor geneesmiddelen/biologica en een geschaalde versie van het historische ontwerpdossier van het hulpmiddel bevatten. De hoeveelheid documentatie over de ontwikkeling van het hulpmiddel kan variëren naargelang de leidende regelgevende instantie, op basis van de primaire werkingswijze (PMOA) van het product, die de documentatie beoordeelt (hulpmiddel – CDRH, geneesmiddel – CDER, of biologisch – CBER). Het aanwijzen van de PMOA met de eenvoudigste vorm van beoogd gebruik is de sleutel tot een vlotte indiening. Dienovereenkomstig zijn er twee vragen te overwegen.

Wat is de PMOA van het combinatieproduct?
De PMOA is de belangrijkste therapeutische component die zich richt op het beoogde gebruik van het combinatieproduct. Bijvoorbeeld, in een drug-eluting stent voor het openen van zieke slagaders, de PMOA is het vermogen van het apparaat om de slagader te openen. Het geneesmiddel biedt een secundaire PMOA als een “hulpmiddel”. In dit voorbeeld zal het product waarschijnlijk worden ingediend via het Center for Devices and Radiological Health (CDRH) van de FDA, dat medische hulpmiddelen goedkeurt en goedkeurt. Als de PMOA verband houdt met de geneesmiddelencomponent van een geneesmiddel/apparaat, zal het Center for Drug Evaluation and Research (CDER) het belangrijkste FDA-centrum zijn. Het toegewezen beoordelende agentschap kan/mag niet betrokken zijn bij cGMP/PAI-inspecties voor de geregistreerde faciliteiten. Het leidende agentschap besteedt de beoordeling van het andere bestanddeel echter gewoonlijk uit aan zijn tegenhanger(s).

Ten slotte moet de sponsor de PMOA vaststellen. Bedrijven die moeite hebben om de PMOA te bepalen, kunnen een verzoek om aanwijzing (RFD) indienen, zodat de FDA een bindende uitspraak kan doen. Als het niet duidelijk is, zal het bureau een algoritme gebruiken om de PMOA van het hulpmiddel te categoriseren.

Welke aanvragen voor het in de handel brengen & zullen worden vereist?
Afhankelijk van de PMOA en het hoofdcentrum van de FDA, kan een fabrikant worden verplicht om klinische proeven te ondergaan met behulp van een of meer van de volgende – investigational device exemption (IDE) voor een hulpmiddel, en investigational new drug (IND) of new drug application (NDA) voor een geneesmiddel. Het bepalen van het indieningstraject is essentieel om de strategie voor klinische proeven te begrijpen. Deze kennis helpt bij het vaststellen van het ontwikkelingsschema van het hulpmiddel en de mate van robuustheid van het product die nodig is voordat het kan worden ingediend.

Klinische strategie
De klinische strategie stelt kritieke mijlpalen vast voor de ontwikkeling van het hulpmiddel, zoals wanneer haalbaarheidsprototypen of elektronica- en software-ontwikkeling op broodplankniveau nodig zijn. Deze mijlpalen lopen door het proces tot het moment waarop de verificatietests van het ontwerp moeten zijn voltooid en het commercieel gelijkwaardige product beschikbaar moet zijn. Vroegtijdige klinische studies kunnen worden uitgevoerd met prototypes van hulpmiddelen die de essentiële kerntechnologie van het hulpmiddel produceren, maar het hulpmiddel niet nodig hebben in zijn uiteindelijke commerciële configuratie. Er komt echter een punt waarop het hulpmiddel “productiegelijk” moet zijn en onder volledige cGMP’s moet worden vervaardigd, aan de hand van de inputvereisten voor het ontwerp moet worden geverifieerd en gevalideerd om aan te tonen dat het aan het beoogde gebruik en de behoeften voldoet. Op dat moment is het waardevol om een geïntegreerde regelgevende/klinische strategie te hebben tussen de klant en de CMO/leverancier.

Het is absoluut noodzakelijk dat het ontwikkelingsteam van het hulpmiddel de kritieke mijlpalen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen begrijpt, zodat voldoende middelen worden ingezet en kan worden bepaald of het hulpmiddel de prestaties en herhaalbaarheidsniveaus zal bereiken die nodig zijn voor een effectieve ontwikkeling van geneesmiddelen. Inzicht in het klinische schema in een vroeg stadium helpt ervoor te zorgen dat de meest efficiënte aanpak wordt overwogen door de ontwikkelingsstrategie op de juiste manier te schalen.

Waar de studies zullen plaatsvinden is ook belangrijk; het is over het algemeen gemakkelijker om patiënten in te schrijven en minder duur om studies buiten de VS uit te voeren. De FDA kan echter minder geneigd zijn om de klinische gegevens te accepteren vanwege het vertrouwen in het studieplan voor klinische gegevens van de sponsor en de gegevensintegriteit zelf. Met de richtsnoeren van 2015 over dit onderwerp hebben bedrijven duidelijkere richtlijnen en een betere weg naar acceptatie.

UNDERSTANDING PRODUCT NEEDS
Het bepalen van de behoeften van de gebruiker, het bedrijf of de stakeholder is fundamenteel voor het ontwikkelen van een product dat succesvol zal zijn. Om aan deze behoeften te voldoen, moet het product zijn:

• Gebruikbaar – voorzien in een specifieke behoefte

• Gebruikbaar – gemakkelijk te begrijpen en te hanteren

• Wenselijk – aantrekkelijk voor de beoogde gebruiker, zodat deze het opgenomen in hun dagelijks gebruik

• Fabriceerbaar – de output van het proces komt overeen met de werkelijke waarde of het gewenste doel en is herhaalbaar

Een geïntegreerd productontwikkelingsproces, waarin de principes van een mensgericht ontwerp worden gecombineerd met een solide ontwerp-voor-productie-filosofie, verbetert de kans op succes en de snelheid waarmee producten op de markt worden gebracht. Ook is een adequaat niveau van ontwerponderzoek nodig om de behoeften van de gebruiker volledig te begrijpen.

PRODUCTEISEN

De behoeften van de gebruiker en de belanghebbenden die tijdens de ontwikkeling van het hulpmiddel worden vastgesteld, worden vervolgens vertaald in inputvereisten voor het ontwerp (productvereisten) – met een detailniveau van engineering – en uiteindelijk in productiespecificaties. Combinatieproducten bestaan uit meerdere subsystemen die goed moeten worden gedefinieerd en begrepen om ervoor te zorgen dat het product zal presteren zoals bedoeld. Wanneer software en elektronica een integraal onderdeel vormen van het toedieningshulpmiddel, is de ontwikkeling nog complexer. Hoewel sommige vereisten onafhankelijk van elkaar kunnen worden bekeken, moet een pakket vereisten worden ontwikkeld voor de integratie van het geneesmiddel en het hulpmiddel samen – met de nadruk op de manier waarop elk onderdeel het andere nadelig kan beïnvloeden.

Als het Target Product Profile (TPP) van de geneesmiddelensubstantie eenmaal is vastgesteld, is het van essentieel belang dit te relateren aan de materiaalkundige aspecten van de hulpmiddelontwikkeling voor zaken als stabiliteit, toxiciteit en ADME-onderzoek. Een manier om deze relatie duidelijker te definiëren is in de vroege ontwikkeling, met gebruikmaking van Quality-by-Design (QbD). QbD (geneesmiddelenstandpunt) en proof-of-concept (hulpmiddel) sluiten elkaar niet uit. Door de ontwikkeling van een ontwerpruimte helpt QbD het doelproductprofiel (TPP) van de geneesmiddelsubstantie vast te stellen. De ontwerpruimte voor het TPP kan echter worden beïnvloed door de eigenschappen van de materialen (toedieningshulpmiddel) waarmee het product in contact komt. Deze mogelijke interactie in de loop van de tijd (stabiliteit) kan mogelijk de werkzaamheid van het geneesmiddel, de steriliteit, enz. veranderen, wat op zijn beurt de doeltreffendheid en effectiviteit van het geneesmiddel voor therapeutisch effect verlaagt.

Drug Performance
Eisen die alleen op het geneesmiddel zijn gericht, beschrijven meestal hoe het molecuul en de formulering zo moeten worden geconfigureerd dat het geneesmiddel het gewenste effect zal hebben zodra het in interactie is met de patiënt. Deze vereisten omvatten vaak pharmokinetics, pharmodynamics, en andere farmacologische prestatiedefinities.

Apparatuurprestaties
Apparatuurspecifieke vereisten beschrijven typisch hoe het apparaat zal interageren met de gebruiker en hoe het geneesmiddel zal worden klaargemaakt voor toediening. Human factors engineering, ontwerponderzoek en industrieel ontwerp (gezamenlijk bekend als human-centered design) spelen allemaal een belangrijke rol bij het vaststellen van deze hulpmiddelvereisten. Hoe het hulpmiddel wordt gebruikt, is van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat het geneesmiddel wordt toegediend zoals bedoeld. Combinatieproducten moeten gemakkelijk te gebruiken zijn, en tijdens het ontwikkelingsproces moeten de juiste risiconiveaus voor de gebruiker worden beoordeeld. Formele studies naar de bruikbaarheid, vroeg in het ontwikkelingsproces, dienen als basis voor het ontwerp van het hulpmiddel en de studies naar de technische prestaties.

Drug & Device Integration
Het ontwikkelen van de vereisten voor waar het hulpmiddel de prestaties van het geneesmiddel beïnvloedt, is het meest uitdagende deel van dit proces. Een partnerschap tussen de medicijn- en hulpmiddelontwikkelingsteams is essentieel voor succes, samen met een goed begrip van de behoeften van elke groep (bilaterale opleiding). Apparaatontwikkelingsbedrijven moeten de mechanismen van geneesmiddelverspreiding begrijpen (bv. aerosol, transdermaal, subcutaan) om apparaatkenmerken te identificeren die de geneesmiddelafgifte kunnen beïnvloeden. Op dezelfde manier moeten geneesmiddelenontwikkelingsbedrijven de fabricage en variatie van hulpmiddelen begrijpen en aandacht besteden aan materiaalkeuze – dit kan van invloed zijn op de afgifte en prestaties van geneesmiddelen.

Beide groepen moeten ook de aard van apparaatontwikkeling en de klinische aard van geneesmiddelenontwikkeling begrijpen, zodat deze kritieke raakvlakken vroegtijdig kunnen worden geïdentificeerd, gekwantificeerd en gestabiliseerd en robuuste klinische gegevens kunnen genereren. Hieronder volgen voorbeelden van interfaces tussen geneesmiddelen en hulpmiddelen en hoe beide groepen vereisten kunnen genereren.

Containersluitsysteem
Devices worden vaak beschouwd als een deel van of het geheel van een containersluitsysteem (CCS). Volgens de FDA-richtsnoeren voor de industrie voor containersluitsystemen voor het verpakken van geneesmiddelen en biologische geneesmiddelen voor menselijk gebruik: “Een containersluitsysteem verwijst naar het totaal van verpakkingscomponenten die samen de doseringsvorm bevatten en beschermen. Dit omvat primaire verpakkingscomponenten en secundaire verpakkingscomponenten, indien deze laatste bedoeld zijn om het geneesmiddel extra bescherming te bieden.” Dit cruciale onderscheid is belangrijk omdat de flacons, ampullen, flessen of gegoten componenten die een bedrijf gebruikt om een geneesmiddel te huisvesten, moeten worden getest met het geneesmiddel en als een “geheel” moeten worden beschouwd gedurende het productontwikkelingsproces.

Integriteit en effectiviteit van het geneesmiddel zijn bijkomende aspecten waarom CCS’s grondig moeten worden getest tegen edge-of-failure-omstandigheden. Elke potentiële inbreuk op een CCS voor een steriel, parenteraal of injecteerbaar product kan bijproducten, toxines, onzuiverheden of andere vreemde materialen introduceren die het stabiliteitsprofiel van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden; het geneesmiddel zou minder effectief kunnen zijn voor de beoogde ziektetoestand, er zouden zich bijwerkingen kunnen voordoen als gevolg van de vreemde materialen of het gedegradeerde product, of er zou een combinatie van deze twee kunnen optreden. Het CCS moet de integriteit van het product door de hele toeleveringsketen heen waarborgen tot het einde van de vervaldatum.

Formulering
De formulering van het geneesmiddel kan van invloed zijn op de manier waarop het geneesmiddel beweegt, interageert met, en wordt afgeleverd via het hulpmiddel. Sommige formuleringen kunnen gevoelig zijn voor moleculaire verschuiving en vereisen langzame, laminaire toediening door het hulpmiddel, terwijl andere formuleringen (vooral inhalatoren) hoge statische ladingen kunnen hebben die plastic aantrekken, waardoor hulpmiddelmaterialen nodig zijn die statische elektriciteit afvoeren. Bovendien moet bij de ontwikkeling van sommige formuleringen rekening worden gehouden met de bedoeling van het hulpmiddel en de sterilisatiemethode. Sommige substanties, vooral peptiden, zijn extreem hitte labiel, waarbij eiwitmoleculen kunnen uiteenvallen, degraderen, of veranderen in een nieuwe vorm met hoge onzuiverheidsprofielen die toxisch kunnen worden als ze worden toegediend.

Device
Het hulpmiddel kan een belangrijke invloed hebben op de productprestaties. Ten eerste is het hulpmiddel de primaire gebruikersinterface, die het gebruikersdeel van de wijze waarop het geneesmiddel wordt toegediend, controleert. Menselijke factoren en industrieel ontwerp moeten dit deel van de ontwikkeling van het hulpmiddel beïnvloeden. Het hulpmiddel is het middel waarmee het geneesmiddel bij de patiënt wordt geperst, geperst, geïnhaleerd of op andere wijze wordt “afgeleverd”. Eisen die de positie van het geneesmiddel bepalen – voorafgaand aan de toediening, de toedieningsweg, de methode van toedieningactivering – hebben allemaal invloed op hoeveel (volume) en met welke snelheid (tijd) het geneesmiddel de patiënt binnendringt.

VARIATIE BIJ DE VERVAARDIGING VAN HET APPARAAT
Het is algemeen bekend dat apparaat A niet hetzelfde is als apparaat B wanneer men het op microschaal bekijkt. Dit is waar de specificaties in spel komen. Een apparaat zal aan specificaties worden vervaardigd die het vaakst de grootte van een eigenschap en/of zijn positie met betrekking tot een andere eigenschap controleren. Dit is zeer belangrijk om te begrijpen, vooral voor mensen met een farmaceutische of biologische achtergrond. Een hulpmiddel bestaat uit meerdere componenten, elk met meerdere kenmerken en elk kenmerk vereist een bepaalde fabricagetolerantie, waardoor er veel ruimte is voor variatie in de prestaties van het hulpmiddel.

Specificaties zijn afgeleid van eisen; specificaties zijn echter zelf geen eisen. Als de eis voor een veerbelaste injectiespuit is dat het geneesmiddel binnen 1-2 seconden na activering wordt toegediend, moet het apparaatteam productiespecificaties en toleranties opstellen om dit resultaat te genereren.

In het volgende voorbeeld heeft de viscositeit van het geneesmiddel een specificatie nodig om dit systeem aan de eis te laten voldoen. Op dezelfde wijze zijn op verschillende onderdelen van deze eenvoudige veerbelaste injectiespuit specificaties en toleranties van toepassing om aan deze eis te voldoen.

• Binnenste diameter injectiespuit: 1..00 mm +/- 0,05 mm

• Buitendiameter injector: 1,10 mm +/- 0,05 mm

• Binnendiameter naald: 0,3 mm +/- 0,01 mm

• Buitenviscositeit geneesmiddel: XXXX +/- XXXX

• Springsnelheid: XXXX +/- XXXX

De fabrikant van de injectiespuit is ervoor verantwoordelijk dat de injectiespuiten voldoen aan de specificatie van 1,00 mm +/-0,05 mm. De fabrikant van de plunjer moet ervoor zorgen dat de plunjers voldoen aan de specificatie van 1,10 mm +/- 0,05 mm, enzovoort.

Ook bij software en elektronica kunnen in een vroeg stadium complexe algoritmen worden ontwikkeld om een functie uit te voeren met één, twee of drie prototypen van apparaten. Tijdens de ontwikkeling moeten de software- en elektronicateams inzicht krijgen in de toleranties van de fabrikant voor sensoren, processoren en dergelijke, alsmede gegoten of gefabriceerde onderdelen. Softwareontwikkeling kan voortdurende ontwikkeling vereisen naarmate extra eenheden worden geproduceerd en componentvariatie begint.

Verwachtingen van de regelgeving met betrekking tot configuratiebeheer voor medische hulpmiddelen met softwareplatforms mogen niet over het hoofd worden gezien. Configuratiebeheer zorgt ervoor dat as-built configuraties voldoen aan de gedocumenteerde vereisten en zijn gebouwd volgens de juiste versies van die documenten. Een model voor configuratiebeheer moet worden opgesteld vanaf de vroege stadia van apparaatontwikkeling tot het einde van de levensduur.

De juiste toleranties voor verschillende functies
Door tijdens het ontwerpproces samen te werken met de fabrikant, of door samen te werken met een apparaatontwikkelingsbedrijf dat echt verstand heeft van productie, wordt ervoor gezorgd dat vroege concepten niet afhankelijk zijn van componentkenmerken die niet in grotere volumes kunnen worden geproduceerd. Bij de productie van één enkel onderdeel of van een klein aantal onderdelen kunnen vaak kleinere toleranties worden bereikt. Bij grotere aantallen wordt echter meer variatie in het fabricageproces gebracht.

Karakterisatietests
Als de initiële specificaties en toleranties eenmaal zijn vastgesteld (met input van de fabricage), kunnen onderdelen op hun specificatiegrenzen worden getest om te bepalen of de toleranties passend zijn. Wanneer de prestaties tegen een waaier van eigenschapgrootte worden gekarakteriseerd, wordt het vaak genoemd karakterisatietests. Dit geeft vertrouwen dat de fabricage specificaties en toleranties zullen resulteren in een product dat aan de eisen zal voldoen wanneer het in commerciële volumes wordt vervaardigd. Prototyping functies, op hun grootte grenzen, maken het mogelijk verfijning van software en complexe algoritmen die kunnen interageren met de gebruiker of verantwoordelijk zijn voor de controle van een aspect van de toediening van geneesmiddelen.

Karakterisering testen, geïntegreerd in het ontwikkelingsproces, is de sleutel tot het begrijpen van hoe geneesmiddel en hulpmiddel interacties zullen worden waargenomen in full-scale productie. Deze activiteit kan worden gepland en uitgevoerd als onderdeel van de strategie in plaats van het oplossen van fouten/defecten zodra componentvariatie in het proces komt.

SUMMARY
Er zijn veel dingen te overwegen bij de ontwikkeling van een combinatieproduct en er is een grotere kans op succes met vroegtijdige betrokkenheid bij het ontwerp en zorgvuldige afweging van ieders kennisbehoeften. Voordat u begint met de ontwikkeling van uw combinatieproduct, dient u het volgende in overweging te nemen:

• Een vroegtijdige vaststelling van de regelgevings- en klinische strategie zal helpen ervoor te zorgen dat de ontwikkeling van een hulpmiddel op de juiste schaal voldoet aan de regelgevingsvereisten en in lijn is met de klinische mijlpalen.

• De behoeften van gebruikers en belanghebbenden vormen de basis van de productontwikkeling en helpen ervoor te zorgen dat het juiste product wordt ontwikkeld.

• Productvereisten zorgen ervoor dat het product op de juiste manier wordt gemaakt en moeten worden vastgesteld voor:

  – Prestaties van geneesmiddelen
  – Prestaties van apparaten
  – Integratieprestaties van geneesmiddelen/apparaten

• Variatie in de fabricage van apparaten moet worden begrepen en er moet een ontwerp voor worden gemaakt. Er moeten karakteriseringstests worden uitgevoerd om inzicht te krijgen in de invloed van fabricagevoorschriften en -toleranties op de prestaties van het product.

Om deze uitgave en alle eerdere uitgaven online te bekijken, gaat u naar www.drug-dev.com.