Inleiding

In 2003 ontdekte de Drug Enforcement Agency voor het eerst levamisol in cocaïnestenen. In 2008 stelden ambtenaren in Alberta, Canada een cluster van onverklaarbare gevallen van agranulocytose vast die verband hielden met cocaïne die vervuild was met levamisole. Levamisole is een diergeneesmiddel dat vooral wordt gebruikt om wormbesmetting bij vee te behandelen. Het is wereldwijd gemakkelijk te koop in verschillende vormen (tabletten, gels, oplossingen, pasta’s en poeders). Levamisole, het levo-enantiomeer van tetramisole, werd oorspronkelijk ontwikkeld als een anthelminthisch middel. Levamisole is door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurd als adjuvante chemotherapie, met 5-fluorouricil, voor de behandeling van darmkanker. Omdat het immunostimulerende en immunomodulerende eigenschappen heeft, is levamisol ook gebruikt voor de behandeling van verschillende auto-immuunziekten (reumatoïde artritis, juveniele reumatoïde artritis en nefrotisch syndroom) en kankers (borst en longen). Levamisole zou de activering en proliferatie van T-cellen, de mobiliteit van neutrofielen, de adhesie en de chemotaxis verhogen. Het zou ook de vorming van antilichamen tegen verschillende antigenen verhogen. Helaas fungeert het ook als hapten en lokt het een immuunreactie uit die de opsonisatie en vernietiging van witte bloedcellen veroorzaakt.

Casuspresentatie

Buchanan JA, et al. J Med Toxicol 2011; 29:299 – 303

Een man van 49 jaar meldde zich bij de spoedeisende hulp met koorts, koude rillingen, algehele malaise, zwakte en zwarte laesies op zijn oren. Zijn geschiedenis was alleen opmerkelijk voor chronisch cocaïnegebruik. Vitale functies vertoonden: Bloeddruk 140/90, temperatuur 38,7 graden Celsius, hartslag 120, en zuurstofsaturatie van 96% op RA. Hij was enigszins geagiteerd bij lichamelijk onderzoek en had necrotische laesies op zijn beide oren (zie foto).
Het laboratoriumonderzoek toonde een urinetoxicologisch immunoassay-onderzoek positief voor cocaïne en een volledig bloedbeeld dat agranulocytose 19 cellen/mm3 aantoonde. Hij herstelde na antibiotische therapie, behandeling met filgastrim (granulocyte kolonie-stimulerende factor, G-CSF) en wondverzorging. Zijn crackpijp werd op een later tijdstip door de Drug Enforcement Agency verkregen en de overgebleven cocaïne testte ook positief op levamisole.

Vragen

1. Wat is levamisole?
2. Waarom is levamisole een goed “snij “middel?
3. Wat zijn de 3 klassieke klinische presentaties van met levamisole versneden cocaïne?

Epidemiologie

Miljoenen mensen gebruiken elke maand cocaïne in de Verenigde Staten. De DEA ontdekte in 2003 voor het eerst levamisole in cocaïnestenen. Tegen 2008 waren 30%-44% van de cocaïnevoorwerpen versneden. In januari 2010 bevatte volgens de Drug Intelligence Brief 73,2% van de in beslag genomen cocaïnevoorwerpen levamisol. In verschillende recente studies over het hele land varieerde het vervuilingspercentage van ongeveer 40% tot bijna 90%. Verontreiniging is recent ook beschreven in Europese landen.

Pathofysiologie

Een “versnijdingsmiddel” is een versnijdingsmiddel dat wordt gebruikt om het gewicht of het volume van het drugsproduct te verhogen en waarvan vaak wordt gedacht dat het de werking van de drug wijzigt of verhoogt. Verslaving is complex en wordt gemoduleerd door de dopamine- en melanine-concentrerende hormoonsystemen in de mesolimbische en nucleus accumbens-gebieden van de hersenen. In diermodellen verhoogt levamisole het dopaminegehalte in de hypothalamus, het striatum en de middenhersenen. Er wordt ook gedacht dat het de perifere sympathische activiteit en de centrale neurotransmissie verhoogt en amfetamineachtige metabolieten vormt. Levamisole is een uitstekend “versnijdingsmiddel” omdat het wit, goedkoop, in poedervorm en gemakkelijk verkrijgbaar is, en omdat men denkt dat het de euforische effecten van cocaïne versterkt. Studies hebben aangetoond dat er een genetische predispositie kan bestaan voor de ontwikkeling van agranulocytose/vasculitis bij personen die HLA-B27-positief zijn of HLA klasse 1-antigenen hebben. Patiënten kunnen ook antinucleaire antilichamen of anti-neutrofiele cytoplasmatische antilichamen ontwikkelen, waardoor zij een risico lopen. De meeste patiënten die agranulocytose ontwikkelden, deden dit na het roken van cocaïne, en 50% van de patiënten had meer dan één episode van agranulocytose.

Diagnose

Diagnose is meestal gebaseerd op klinische presentatie en de belangrijkste lichamelijke onderzoek- en laboratoriumbevindingen. Belangrijke laboratoriumtests die in het ziekenhuis kunnen worden uitgevoerd, zijn een volledig bloedbeeld met differentieel, een urinetoxicologische screening op cocaïnemetaboliet, een beenmergbiopsie indien klinisch geïndiceerd, omdat niet alle patiënten tegelijkertijd agranulocytose en/of necrotische laesies hebben. Er zijn ook meldingen geweest van hyponatriëmie en acute nierschade; daarom is het controleren van een chemisch panel bij deze patiënten ook zinvol. Levamisole kan worden getest met urine en plasma GC/MS bij lokale volksgezondheidsafdelingen, referentielaboratoria en misdaadlaboratoria, maar dit duurt meestal een paar dagen om resultaten te krijgen in de meeste klinische settings. De urine moet positief zijn voor het metaboliet cocaïne (benzoylecgonine).

Behandeling

Gidslijnen voor behandeling zijn alleen gebaseerd op klinische ervaring, case series en case reports aangezien er geen systematische reviews of specifieke therapie zijn gepubliceerd of universeel worden onderschreven. Agranulocytose kan worden gestopt door te stoppen met cocaïnegebruik, G-CSF voor ernstige neutropenie (vaak niet nodig omdat het aantal na 5-10 dagen meestal verbetert), beenmergbiopsie voor klinische onzekerheid, en passende antibiotica voor klinische tekenen van infectie. Cutane vasculitis kan worden behandeld met het stoppen van cocaïne, antibiotica voor tekenen van infectie, eventueel corticosteroïden, en raadpleging van plastische chirurgie als de necrose diepgaand is. Als een patiënt zich presenteert met leukoencefalopathie waarvan wordt gedacht dat deze verband houdt met cocaïne die is besmet met levamisol, moet de persoon worden behandeld met cocaïnestop, corticosteroïden, intraveneuze immunoglobuline (IVIG), plasmaferese, en mogelijk hyperbare zuurstoftherapie.

Discussie van casusvragen

1. Wat is levamisol?
   Antwoord: Levamisole is een diergeneesmiddel dat vooral wordt gebruikt om wormbesmettingen bij vee te behandelen. Het is ook experimenteel en historisch gebruikt om verschillende auto-immuunziekten en kankers bij mensen te behandelen. Recentelijk is het gebruikt als versnijdingsmiddel in cocaïne.
2. Waarom is levamisole een goed “versnijdings” middel?
   Antwoord: Levamisole is een uitstekend “versnijdingsmiddel” omdat het wit, goedkoop, in poedervorm beschikbaar en gemakkelijk verkrijgbaar is, en men denkt dat het de euforische effecten van cocaïne versterkt.
3. Wat zijn de 3 klassieke klinische presentaties van levamisole?
   Antwoord: Hoewel weinig mensen toxiciteit zullen ontwikkelen, moeten artsen en gifcentra zich bewust zijn van het als een etiologie voor patiënten die zich presenteren met onverklaarbare agranulocytose, vasculitis, of leukoencephalopathie.