CMV Retinitis

ICD-10

Cytomegalovirus (CMV) Retinitis is een verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde opportunistische infectie die tot blindheid kan leiden. CMV retinitis kwam vaker voor vóór de komst van antiretrovirale therapie, maar is sindsdien afgenomen in goed ontwikkelde landen, hoewel het nog steeds een prevalente aandoening is in ontwikkelingslanden. Het is een virale retinitis die ook kan worden waargenomen bij patiënten die om andere redenen dan AIDS immunosuppressief zijn.

Ziekte

Cytomegalovirus (CMV) retinitis is een belangrijke oculaire AIDS-gerelateerde ziekte. Het is een netvliesontsteking over de volle dikte die kan leiden tot necrose en netvliesbreuken en -loslatingen.

Etiologie

CMV-retinitis wordt veroorzaakt door cytomegalovirus, een dubbelstrengs DNA-virus van de herpesviridae-familie. Het wordt vaak geassocieerd met HIV/AIDS en was vóór de AIDS-epidemie uiterst zeldzaam. Het wordt ook geassocieerd met ernstige immunosuppressie door chemotherapie en auto-immuunziekten die immunomodulatoren vereisen.

Risicofactoren

Risicofactoren zijn HIV, CD4-telling lager dan 50, of ernstige systemische immuunsuppressie. Recente rapporten hebben ook aangetoond dat lokale oculaire immunosuppressie een risicofactor kan zijn voor CMV Retinitis. Er zijn ook gevallen bekend van CMV retinitis bij afwezigheid van immunosuppressie.

Algemene pathologie

Geïnfecteerde cellen vertonen pathognomonische cytomegalische inclusies met grote eosinofiele intracellulaire lichaampjes. Elektronenmicroscopie kan de typische virusdeeltjes binnen de geïnfecteerde cellen aantonen. De histopathologie toont necrose van het netvlies over de hele dikte, die uiteindelijk wordt vervangen door atrofisch littekenweefsel, coagulatieve vasculitis en choroiditis.

Pathofysiologie

CMV bereikt het netvlies hematogeen en infecteert het vasculaire endotheel dat zich vervolgens verspreidt naar de netvliescellen. Een verminderde CD4 celfunctie maakt ongecontroleerde CMV replicatie mogelijk.

Priminaire preventie

CMV retinitis is in incidentie en prevalentie gedaald sinds de komst van HAART. De incidentie is met 55-99% gedaald en de kans op progressie is met 50% gedaald door HAART. De overleving is verbeterd van 0,65 jaar tot meer dan 1 jaar.

Patiënten met een CD4 aantal van minder dan 50 cellen/mm3 moeten ten minste elke 3 maanden worden gezien om te screenen op CMV retinitis, omdat actieve retinitis meestal asymptomatisch is.

Diagnose

Diagnose is grotendeels klinisch op basis van de klassieke retinale bevindingen en een immunosuppressieve aandoening zoals HIV; echter, polymerase kettingreactie (PCR) analyse van het glasvocht of het kamervocht kan de diagnose verder ondersteunen. Differentiatie van acute retinale necrose/ARN is van vitaal belang omdat de behandeling anders is.

Vergelijking van cytomegalovirale retinitis en acute retinale necrose

Geschiedenis

Patiënten presenteren zich met verminderde gezichtsscherpte en floaters. Sommigen kunnen zich presenteren met knipperende lichten (fotopsieën) of blinde vlekken (scotomata). Eén studie toonde aan dat 54% asymptomatisch was.

Lichamelijk onderzoek

Lichamelijk onderzoek toont geelwitte retinale laesies die vaak in de periferie beginnen en de vasculatuur centripetaal volgen. Het kan echter ook in het achterste segment beginnen. De klassieke bevindingen zijn netvliesbloedingen met een witachtige, korrelige verschijning van het netvlies. De laesie heeft de meeste activiteit in de randen. De tekenen van ontsteking in het glasvocht kunnen minimaal zijn, aangezien de meeste patiënten ernstig immuunsuppressief zijn. Zeer vroege CMV kan lijken op wattenvlekken, maar bij laesies groter dan 750 µm moet CMV worden overwogen. Er zijn drie typische patronen beschreven: een korrelig patroon, een fulminant/hemorrhagisch uitzicht, of “matte tak” angiitis.

Rhegmatogene netvliesloslating treedt op bij ongeveer een derde van de patiënten wanneer meer dan 25% van het netvlies betrokken is. De aanwezigheid van gelijktijdige keratische precipitaten op een stellaire wijze kan ook wijzen op CMV uveïtis.

Signs

CMV retinitis kan zich presenteren als: 1. Fulminant – hemorragische necrose op wit/gele troebele retinale laesies. Ze kunnen gecentreerd zijn rond de vasculatuur. 2. Granulair – komt vaker voor in de retinale periferie met weinig tot geen necrose en bloeding. 3. Perivasculaire – De klassieke “frosted branch” angiitis met witte laesies rond de retinale vaten.

Symptomen

De meeste patiënten zijn asymptomatisch, maar kunnen floaters, flitsen (fotopsieën), blinde vlekken (scotomata) hebben. Pijn en fotofobie zijn zeldzaam.

Klinische diagnose

De klinische diagnose wordt gesteld op grond van de voorgeschiedenis en de klassieke netvliesbevindingen.

Actieve(a) en genezen (b) CMV retinitis Uit Tripathy K, Mittal K, Venkatesh P, Bakhshi S, Chawla R. Behandeling van unilaterale zone I cytomegalovirus retinitis bij acute lymfoblastische leukemie met orale valganciclovir en intravitreale ganciclovir. Oman J Ophthalmol 2017 ;10:250-2. Available from: http://www.ojoonline.org/text.asp?2017/10/3/250/215997

Retinale Zones van CMV retinitis

• Zone 1- 1 schijfdiameter rondom de discus en 2 schijfdiameter rondom de fovea: onmiddellijk gezichtsbedreigend
• Zone 2- Anterior aan zone 1 en posterior aan vortex ader ampullae
• Zone 3- Peripheral aan zone 2

Diagnostische procedures

Diagnostische procedures kunnen een waterige of glasvocht tap omvatten om te testen op CMV en andere herpes virussen.

Laboratoriumonderzoek

In gevallen van onbekende retinitis kan een kamer- of glasvochttap en PCR-analyse op CMV worden gedaan. Het is niet aangetoond dat serologische antilichamen tegen CMV nuttig zijn voor de diagnose CMV-retinitis – een positieve CMV-antilichaamtiter wijst op eerdere blootstelling, maar stelt geen specifieke diagnose van de retinitis, en een negatieve CMV-antilichaamtiter sluit de kans op CMV-retinitis niet volledig uit, omdat patiënten met immunosuppressie mogelijk niet de juiste titers krijgen.

Differentiële diagnose

Early CMV kan lijken op wattenvlekjes. Het kan worden verward met HIV retinopathie, die in feite vaker voorkomt dan CMV retinitis. HIV retinopathie komt voor bij 50-70% van de patiënten en wordt gekenmerkt door intraretinale bloedingen, wattenvlekjes, en microaneurysma’s. Voor kleine laesies die moeilijk te onderscheiden zijn van wattenpuistjes, moeten seriële onderzoeken worden uitgevoerd, die vergroting van de CMV laesies zullen aantonen. Immunosuppressie moet worden behandeld als een spectrum; sommige patiënten zijn meer immuunsuppressief dan andere individuen. Bij lichte immunosuppressie kan CMV retinitis zich presenteren als een acuut retinale necrose (ARN) syndroom, maar volgt een chronisch beloop dat lijkt op CMV retinitis, wat kan leiden tot een verkeerde diagnose.

Behandeling

Behandeling is grotendeels medisch gebaseerd met intraveneuze (IV), orale en intravitreale antivirale medicatie. Plaatselijke corticosteroïden kunnen worden gebruikt om ontsteking van de voorste oogkamer te behandelen. De behandeling hangt ook af van HAART bij HIV positieve patiënten.

Patiënten moeten gestart worden met een hoge dosis inductietherapie, die gevolgd wordt door een continue onderhoudstherapie totdat het CD4 aantal toeneemt, HAART therapeutisch is en CMV retinitis geen progressie vertoont.

Algemene behandeling

Er zijn ten minste 8 mogelijkheden voor therapie van CMV retinitis.

1. Orale valganciclovir
2. Intraveneus ganciclovir
3. Intraveneus foscarnet
4. Intraveneus Cidofovir
5. Intraoculair ganciclovir apparaat
6. Intravitreale ganciclovir
7. Oraal leflunomide
8. Oraal letermovir

Myelosuppressie – Gelijktijdig gebruik van Granulocyte-Monocyte Colony Stimulating Factor (GM-CSF) kan dit risico helpen verminderen. Trombocytopenie komt voor bij 5-10% van de patiënten. Potentieel embryotoxisch (stop verpleging).

Nierdisfunctie met elektrolytafwijkingen. Verhoogd risico op toevallen. Anemie.

Bij 50% van de patiënten die cidofovir gebruiken, kan oculaire hypotonie en anterieure uveïtis optreden. Nierdisfunctie.

Medische therapie

De eerstelijnstherapie bestaat in het algemeen uit orale valganciclovir, een pro-geneesmiddel van ganciclovir. De inductiedosis is 900 mg tweemaal daags gedurende 21 dagen, gevolgd door een onderhoudsdosis van 900 mg per dag. Valganciclovir heeft een hogere biologische beschikbaarheid dan oraal ganciclovir en hoeft niet intraveneus te worden toegediend, waardoor het een favoriet is bij zowel patiënten als artsen. De therapiekosten zijn echter hoog en de therapietrouw van de patiënt kan een probleem zijn, vooral in ontwikkelingslanden. Moet worden vermeden als het hemoglobinegehalte <8gm% is, het absolute aantal neutrofielen minder dan 500 cellen/µL bedraagt, en het aantal bloedplaatjes minder dan 25.000/µL bedraagt.

IV ganciclovir wordt gegeven in een dosis van 5 mg/kg tweemaal daags gedurende twee tot drie weken als inductietherapie, gevolgd door dagelijkse 5 mg/kg infusies. Dit kan nogal omslachtig zijn voor patiënten.

Foscarnet wordt gegeven in een dosis van 90 mg/kg tweemaal daags gedurende twee weken, gevolgd door een onderhoudstherapie van 90-120 mg/kg per dag via een IV-infuus.

Cidofovir heeft een langere halfwaardetijd en kan wekelijks worden toegediend tijdens inductie, gevolgd door tweewekelijkse onderhoudstherapie. De dosis is 5 mg/kg per week tijdens inductie, en 5 mg/kg om de andere week tijdens onderhoud. Cidofovir kan ernstige nefrotoxiciteit veroorzaken en wordt daarom gewoonlijk gegeven met zoutoplossing en hooggedoseerde probenecidetherapie.

Intravitreaal ganciclovir, foscarnet, of cidofovir kan worden overwogen voor kortetermijnbehandeling.

Andere opties voor therapie zijn oraal leflunomide en oraal letermovir. Deze therapieën worden veel minder vaak toegepast, maar zijn effectief gebleken bij patiënten die bijwerkingen ondervinden van andere medicijnen.

Bij patiënten met direct zichtbedreigende laesies (laesies dicht bij de macula of de kop van de oogzenuw), intravitreale injectie van ganciclovir (2mg/injectie) of foscarnet (2.4 mg of 1,2 mg /injectie) of fomvirsen 330 microgram, of cidofovir 20 microgram met gelijktijdige systemische therapie kan worden gedaan.

CMV retinitis kan resistent worden tegen geneesmiddelen naarmate de duur van de behandeling langer is. Resistentie kan worden veroorzaakt door immunosuppressie na orgaan- of hematopoëtische stamceltransplantaties, waarbij met name resistentie tegen ganciclovir en valganciclovir is gemeld.

Medische follow-up

Afhankelijk van de gebruikte medicatie zullen volledige bloedtellingen, chemie en intraoculaire drukcontroles nodig zijn. Verwijd oogonderzoek moet ten minste wekelijks worden uitgevoerd in het begin, dan 2 weken na inductie therapie, gevolgd door maandelijks daarna zolang de patiënt op anti-CMV behandeling is. Fundusfoto’s kunnen nuttig zijn om een vroege terugval op te sporen.

Patiënten moeten worden gevolgd in een geschikte HIV-kliniek met CD4-tellingen en viral load studies.

Chirurgie

De enige initiële chirurgische behandeling bestaat uit intravitreale plaatsing van intraoculaire ganciclovir-apparaten. Deze hebben een relatief laag risicoprofiel en kunnen 6-8 maanden meegaan. Zij bieden echter geen bescherming aan het andere oog. Bovendien zijn deze implantaten niet gemakkelijk verkrijgbaar.

Er kan ook worden geopereerd aan complicaties van retinitis, waaronder rhegmatogene netvliesloslatingen.

chirurgische follow-up

Zoek naar complicaties van siliconenolie met name cataract en glaucoom. Veel patiënten zijn eenogig en siliconenolie moet soms lang blijven zitten.

Complicaties

De ernstigste complicatie van de therapie voor CMV retinitis, naast de hierboven genoemde complicaties als gevolg van medicatie is immuun herstel uveïtis (IRU). Aangezien de CD4-tellingen stijgen met HAART, wordt verondersteld dat reacties op CMV-antigenen anterieure of intermediaire uveïtis veroorzaken. Cystoïd maculair oedeem en epiretinale membranen zijn ook mogelijke complicaties van IRU. Posterieure capsulaire cataracten, proliferatieve vitreoretinopathie en neovascularisatie van de oogzenuw zijn eveneens mogelijke complicaties. HAART therapie kan ook CMV retinitis ontmaskeren bij een patiënt zonder voorafgaande CMV ziekte (ontmaskering CMV-immuun herstel retinitis (IRR)) of kan verergering van bekende CMV retinitis veroorzaken (paradoxale CMV-IRR).

CMV-retinitis waarbij > 25% van het netvlies betrokken is, kan leiden tot rhegmatogene netvliesloslatingen door breuken die optreden in de buurt van dun, necrotisch netvlies. Perifere anterieure retinale laesies zijn geassocieerd met een verhoogd risico op netvliesloslating, als gevolg van de anterieure aanhechting van de glasvochtbasis.

Prognose

Vóór de komst van HAART was de prognose vrijwel unaniem fataal. Nu is de prognose veel beter, maar zelfs met HAART en anti-CMV therapie is de mortaliteit nog steeds verhoogd na diagnose van CMV retinitis.

Prognose voor patiënten met of zonder HIV-infectie, corticosteroïde immunosuppressie, en andere risicofactoren hebben allemaal vergelijkbare visuele uitkomsten. De sterkste factor die geassocieerd wordt met slechtere visuele resultaten voor alle patiënten is netvliesloslating.

Aanvullende bronnen

• Turbert D, Janigian RH. Cytomegalovirus Retinitis. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Oog gezondheid. https://www.aao.org/eye-health/diseases/cytomegalovirus-retinitis-list. Accessed March 07, 2019.

1. Ho M, Invernizzi A, Zagora S, et al. Presenting Features, Treatment and Clinical Outcomes of Cytomegalovirus Retinitis: Non-HIV Patients Vs HIV Patients. Oculaire Immunologie en Ontsteking. 2019;29:535-542.
2. Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Chronic retinal necrosis: cytomegalovirus necrotizing retinitis associated with panretinal vasculopathy in non-HIV patients. Retina. 2013;33(9):1791–1799.
3. John, G.T., Manivannan, J., Chandy, S., Peter, S., and Jacob, C.K. Leflunomide therapy for cytomegalovirus disease in renal allograft recepients. Transplantatie. 77:1460-1461, 2004.
4. Levi, M.E., Mandava, N., Chan, L.K., Weinberg, A., and Olson, J.L. Treatment of multidrug-resistant cytomegalo- virus retinitis with systemically administered leflunomide. Transpl. Infect. Dis. 8:38-43, 2006.
5. Dunn, J.H., et al. Long-term suppression of multidrug- resistant cytomegalovirus retinitis with systemically administered leflunomide. JAMA Ophthalmol. 131:958-960, 2013.
6. Rifkin, L.M., Minkus, C.L., Pursell, K., Jumroendarar- asame, C., and Goldstein, D.A. Utility of leflunomide in the treatment of drug resistant cytomegalovirus retinitis. Ocul. Immunol. Inflamm. 11:1-4, 2015.
7. Avery, R.K. Update in management of ganciclovir- resistant cytomegalovirus infection. Curr. Opin. Infect. Dis. 21:433-437, 2008.
8. Avery, R.K., et al. Utility of leflunomide in the treatment of complex cytomegalovirus syndromes. Transplantation. 90:419-426, 2010.
9. Turner N, Strand A, Grewal DS, Cox G, Arif S, Baker AW, Maziarz EK, Saullo JH, Wolfe CR. Use of Letermovir as Salvage Therapy for Drug-Resistant Cytomegalovirus Retinitis. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Feb 26;63(3). pii: e02337-18. doi: 10.1128/AAC.02337-18. Print 2019 Mar. PubMed PMID: 30642941; PubMed Central PMCID: PMC6395918.
10. Jabs, D.A., et al. Cytomegalovirus resistentie tegen ganciclovir en klinische uitkomsten van patiënten met cytomegalovirus retinitis. Am. J. Ophthalmol. 2003;135:26-34.
11. Jabs, D.A., Martin, B.K., Ricks, M.O., Forman, M.S., and Cytomegalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Detection of ganciclovir resistance in patients with AIDS and cytomegalovirus retinitis: correlation of geno- typic methods with viral phenotype and clinical outcome. J. Infect. Dis. 2006;193:1728-1737.
12. Jabs, D.A., Enger, C., Forman, M., and Dunn, J.P. Incidence of foscarnet resistance and cidofovir resistance in patients treated for cytomegalovirus retinitis. De Cyto- megalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Antimicrob. Agents Chemother. 1998;42:2240-2244.
13. Jabs, D.A., Enger, C., Dunn, J.P., and Forman, M. Cyto- megalovirus retinitis and viral resistance: ganciclovir re- sistance. CMV Retinitis and Viral Resistance Study Group. J. Infect. Dis. 1998;177:770-773.
14. Myhre, H.-A., et al. Incidence and outcomes of ganciclovir-resistant cytomegalovirus infections in 1244 kidney transplant recipients. Transplantation.2011;92:217– 223.

1. Vertes D, Snyers B, DePotter. Cytomegalovirus retinitis after low-dose intravitreous triamcinolone acetone in an immunocompetent patient: a warning for the widespread use of intravitreal corticosteroids. Int Ophthalmol 2010; 30 (5): 595-7.
2. Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Chronic Retinal Necrosis: Cytomegalovirus necrotiserende retinitis geassocieerd met panretinale vasculopathie bij niet-HIV patiënten. Retina 2013; 33 (9): 1791-9.
3. Print: Wills Eye Manual. Zesde editie. Paragraaf 12.9: Cytomegalovirus Retinitis. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
4. Basic and Clinical Science Course. Sectie 9: Intra-oculaire Ontsteking en Uveitis. Oculaire Involvement in AIDS. 2010: AAO.
5. Cursus Basis- en Klinische Wetenschappen. Sectie 12: Retina en glasvocht. 2010: AAO.
6. Goldberg DE, et al. HIV-Associated Retinopathy in the HAART Era. Retina: The Journal of Retinal and Vitreous Diseases. 2005: 25;5. 634-49.
7. Jacobson MA. Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of AIDS-related cytomegalovirus retinitis. In: UpToDate, Bartlett JG en Mitty J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on May 16, 2015).
8. Jacobson MA. Behandeling van AIDS-gerelateerde cytomegalovirus retinitis. In: UpToDate, Bartlett JG en Mitty J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Geraadpleegd op 16 mei 2015).