Het Klinefelter-syndroom (KS) beschrijft het fenotype van de meest voorkomende geslachtschromosoomafwijking bij de mens en komt bij één op elke 600 pasgeboren mannen voor. De typische symptomen zijn een lange gestalte, smalle schouders, brede heupen, schaarse lichaamsbeharing, gynaecomastie, kleine teelballen, afwezige spermatogenese, normale tot matig verminderde Leydig-celfunctie, verhoogde secretie van follikelstimulerend hormoon, androgeendeficiëntie, en een normale tot licht verminderde verbale intelligentie. Daarnaast worden onder meer osteoporose, spataderen, trombo-embolische aandoeningen of diabetes mellitus waargenomen. Sommige van de typische kenmerken kunnen zeer zwak geprononceerd zijn, zodat de getroffen mannen de diagnose vaak pas op volwassen leeftijd krijgen door hun onvruchtbaarheid. Met een frequentie van 4% wordt KS beschreven als de meest voorkomende genetische reden voor mannelijke onvruchtbaarheid. Het meest voorkomende karyotype bij getroffen patiënten is 47,XXY. Daarnaast zijn er verschillende andere karyotypen beschreven, waaronder 46,XX bij mannen, 47,XXY bij vrouwen, 47,XX,der(Y), 47,X,der(X),Y, of andere numerieke geslachtschromosoomafwijkingen (48,XXXY, 48,XXYY, en 49,XXXXY). De focus van deze review was het abstraheren van de verschillende fenotypes, die ontstaan door de verschillende karyotypes en deze te vergelijken met die met een ‘normaal’ KS karyotype. Daartoe zijn de patiënten verdeeld in 6 verschillende groepen: Klinefelterpatiënten met een extra isochromosoom Xq, met extra herschikkingen op 1 van de 2 X-chromosomen of dienovereenkomstig op het Y-chromosoom, alsmede XX-mannen en echte hermafrodieten, 47,XXY-vrouwtjes en Klinefelterpatiënten met andere numerieke geslachtschromosoomafwijkingen. Bij deze laatsten werd een bijna lineaire toename van de lengte en een ontwikkelingsachterstand geconstateerd. Mannen met een bijkomend isochromosoom Xq vertonen onvruchtbaarheid en andere kleine kenmerken van ‘normale’ KS, maar geen toegenomen lengte. Afgezien van de onvruchtbaarheid is er bij mannelijke patiënten met andere der(X) en der(Y) herschikkingen en bij XXY vrouwen geen specifiek fenotype herkenbaar onder andere vanwege het kleine aantal gevallen. Het fenotype van XX mannen hangt af van de aanwezigheid van SRY (geslachtsbepalend gebied Y) en het niveau van X inactivering waarbij SRY-negatieve patiënten over het algemeen zelden worden waargenomen.