Ontdekt in 2003 nadat hij zijn eerste grote auditie had gedaan, kreeg Lowell de rol van Jonathan Fields in het ABC tienerdrama Life As We Know It. De serie werd geannuleerd na 13 afleveringen.

In 2006, Lowell had hoofdrollen in de coming-of-age film Graduation en ook in een kleine film getiteld You Are Here.

Na het einde van Life As We Know It, Lowell werd gecast als Stosh “Piz” Piznarski in het derde seizoen van Veronica Mars, tegenover Kristen Bell en Jason Dohring.

In 2009 was Chris Lowell te zien in verschillende video’s van de sketch comedy groep BriTANicK, waaronder “Pillow Talk”, en “The Morning After.”

Van 2007 tot 2010 was Lowell te zien in het ABC drama Private Practice, naast Kate Walsh, Audra McDonald, en Tim Daly, waar hij Dell speelde, de receptionist van de Oceanside Wellness Group die ook een gediplomeerd verpleegkundige, vroedvrouw in opleiding, en jonge vader van zes-jarige dochter Betsy is. Lowell verliet Private Practice in de finale van het derde seizoen van de show toen Dell stierf aan hartfalen, een complicatie tijdens een hersenoperatie na een auto-ongeluk.

In 2011 speelde Lowell de rol van Stuart Whitworth in de film The Help, een bewerking van Kathryn Stockett’s roman uit 2009 met dezelfde naam. Het jaar daarop begon Lowells regiedebuut Beside Still Waters. De film speelt zich af in Michigan’s Upper Peninsula en vertelt het verhaal van een man die zijn kijk op het leven herdefinieert na de dood van zijn ouders.

Lowell speelde ook Derrick in Fox’s 2014 komedie, Enlisted.

Lowell is ook zanger en harmonicus voor de indie-akoestische band Two Shots for Poe.

Chris speelde in de Off-Broadway hit, Jacuzzi, bij Ars Nova in New York City.