Vragen en antwoorden over chemische stabiliteit

Geef een overzicht van Cyprotex’s chemische stabiliteitstest.

Het chemische stabiliteitsonderzoek meet de afbraak van een verbinding door niet-enzymatische processen. Dit kan worden veroorzaakt door verschillende mechanismen, de meest voorkomende zijn hydrolyse, oxidatie, of licht-gekatalyseerde afbraak.

De testverbinding (uiteindelijke incubatieconcentratie = 5µM) wordt geïncubeerd met de juiste buffer. De monsters worden op 5 verschillende tijdstippen verwijderd in ijskoude methanol. De concentratie van de testverbinding wordt gekwantificeerd met LC-MS/MS. Het resterende percentage van de testverbinding (ten opzichte van het tijdstip van 0 min) op de afzonderlijke tijdstippen wordt dan gerapporteerd.

Waarom is de chemische stabiliteit van de verbinding belangrijk?

Orale toediening is de voorkeursroute voor nieuwe geneesmiddelen. Verbindingen moeten chemisch stabiel zijn bij de lage pH-waarden die in de maag worden waargenomen, wil dit een aanvaardbare route zijn. Daarom is de wetenschap of een verbinding stabiel is bij pH 2 nuttige informatie om te voorspellen of orale toediening waarschijnlijk een probleem zal opleveren.

Veel in vitro-scans worden uitgevoerd bij fysiologische pH om de in vivo situatie na te bootsen. Als de verbinding onstabiel is bij pH 7,4, kunnen monsters die in de in-vitro-screening zijn gegenereerd, vóór de analyse snel vervallen. Dergelijke situaties kunnen tijdrovend en duur zijn om op te lossen.

Er zijn twee belangrijke punten van zorg. Ten eerste, of een verbinding degradeert tot een toxisch afbraakproduct, en ten tweede, het behoud van een therapeutisch effectieve formulering.

De formulering, opslag en verpakking van geneesmiddelen kunnen belangrijk worden voor chemisch instabiele verbindingen. Het wijzigen van de pH van de formulering, het verwijderen van vocht uit de formulering, opslag bij lagere temperaturen of bescherming van het geneesmiddel tegen licht kunnen allemaal worden gebruikt als maatregelen om chemische degradatie te verminderen.

Kan de chemische stabiliteit worden onderzocht bij verschillende pH-waarden?

De chemische stabiliteitsbepaling kan bij elke pH worden uitgevoerd. Veelgebruikte pH’s zijn pH 2, pH 6 en pH 10. We kunnen de stabiliteit ook onderzoeken in een reeks buffers zoals gesimuleerde darmvloeistof (SIF) en gesimuleerde maagvloeistof (SGF) en ook bij kamertemperatuur of 37ºC.

Hoe interpreteer ik de gegevens van de chemische stabiliteitsbepaling?

Het is duidelijk dat een zeer instabiele verbinding problematisch is en de ontwikkeling kan verhinderen. De beslissing om met een verbinding door te gaan, kan worden gebaseerd op de beoogde toedieningsweg, de mate van bederf, de reden voor de instabiliteit en de vraag of procedures kunnen worden ingevoerd om het bederf te beperken. Doorgaans wordt een verbinding als instabiel geclassificeerd als het resterende percentage verbinding op het tijdstip van 120 minuten minder dan 85% van het tijdstip van 0 minuten bedraagt.