Twee zilverrug gorilla’s; waarschijnlijk de oorspronkelijke bron van een menselijke malaria parasiet. Foto: Patrick Cyusa, gebruikt onder CCO-licentie.

Malariaveroorzakende parasieten hebben al heel lang een dodelijke invloed op menselijke bevolkingsgroepen. Oude teksten die in China zijn gevonden beschrijven malaria-infecties en ons genoom draagt het bewijs van omgang met malaria, bijvoorbeeld in de vorm van de sikkelcelanemie-mutatie, die in de bevolking in stand wordt gehouden omdat zij enige bescherming biedt tegen malaria. Nog steeds sterven jaarlijks tot 500.000 mensen aan malaria en er is nog steeds geen commercieel beschikbaar vaccin om ons te beschermen. Malaria is waarschijnlijk een van de ergste parasitaire ziekten die de mensheid heeft getroffen en er zijn in totaal vijf soorten malaria-parasieten die deze ziekte bij de mens veroorzaken.

Met zo’n grote impact hebben onderzoekers altijd getracht te achterhalen waar deze parasieten vandaan kwamen. Toen de menselijke en chimpansee-lijnen zich afsplitsten van een gemeenschappelijke voorouder, divergeerden de malariaparasieten die deze gemeenschappelijke voorouder infecteerden ook, wat leidde tot menselijke malariasoorten en chimpansee-malariasoorten? Lange tijd werd gedacht dat dit het geval was voor de malariaveroorzakende parasiet Plasmodium falciparum, die samen met Plasmodium vivax verantwoordelijk is voor het merendeel van de malariagevallen en -doden bij de mens.

De heersende theorie over de oorsprong van Plasmodium vivax is echter dat deze veel jonger is en ongeveer 60 000 jaar geleden vanuit een makaakaap in Zuidoost-Azië op de mens is overgesprongen.

Als deze theorieën onjuist zijn, moeten onderzoekers de ware oorsprong vinden van malariaparasieten die de mens besmetten om de risico’s te kunnen beoordelen van toekomstige overdracht van malariaparasieten van apen en mensapen naar ons over de soort. Deze informatie geeft ons ook belangrijke aanwijzingen over hoe we de infectie kunnen behandelen en beheersen. Nieuwe ontwikkelingen in de genoomsequencing-technologie hebben het verhaal over de oorsprong van malaria omgedraaid.

Nieuwe technieken

Als je wilt weten hoe een groep organismen zich heeft ontwikkeld en zich in verschillende soorten heeft opgesplitst, is de beste methode te kijken naar veranderingen in het DNA in de loop van de tijd, bij alle organismen in kwestie. Dit soort analyse geeft ons de fylogenie, of evolutionaire boom, van de groep en kan inschatten uit welke soortenlijnen de andere zijn voortgekomen enzovoort. Hoe meer soorten en DNA-secties men bekijkt, hoe meer verwantschappen en informatie beschikbaar zal zijn. Dit is precies wat men met malaria-parasieten heeft gedaan.

Onze mogelijkheid om malaria-DNA van apen te verzamelen werd traditioneel beperkt door de noodzaak om bloed bij deze dieren af te nemen. Dankzij de technologische vooruitgang van het laatste decennium kan nu malaria-DNA worden verzameld en geïsoleerd uit de uitwerpselen van apen, waardoor het mogelijk wordt een enorm aantal monsters te sequencen en de resultaten toe te voegen aan de gegevens die worden gebruikt om de fylogenie van malaria-parasieten te construeren. Het blijkt dat apen veel meer malariasoorten bij zich dragen dan oorspronkelijk werd gedacht, en het waren deze nieuwe gegevens die de eerste aanwijzingen gaven dat infecties bij de mens met P. falciparum afkomstig zouden kunnen zijn van nog levende apen. Eerder dit jaar publiceerden Dorothy Loy en een groep collega’s een uitstekend overzicht van deze bevindingen.

Resultaten geven aanleiding tot een nieuwe theorie

Onder de 3500 bemonsterde sequenties werden zes Laverania-soorten (een subgenus van het Plasmodium-geslacht) geïdentificeerd. Eén stam uit westelijke gorilla’s was bijna identiek aan P. falciparum. Aanvankelijk werd gedacht dat deze infecties een aanwijzing vormden dat menselijke malaria gorilla’s kon infecteren, totdat nader onderzoek uitwees dat menselijke P. falciparum in feite een afstammeling is van deze gorilla-soort. Het is aannemelijk dat deze dodelijke menselijke parasiet niet co-evolueerde met de vroege mens toen deze zich afsplitste van onze gemeenschappelijke chimpansee-voorouder, maar eerder van gorilla’s naar de mens sprong in een enkele transmissiegebeurtenis ruwweg 10.000 jaar geleden.

Dit nieuwe inzicht in de oorsprong van malaria helpt ook te verklaren waarom P. falciparum verrassend lage niveaus van genetische diversiteit heeft in vergelijking met andere malariasoorten. Oorspronkelijk is slechts een klein aantal P. falciparum parasieten op de mens overgesprongen omdat alleen zij de juiste set mutaties hadden die hen in staat stelde te overleven. Momenteel lijkt geen enkele gorilla-malariasoort in staat te zijn in de mens te overleven. Omdat slechts een klein aantal unieke parasieten in staat was mensen te besmetten, heeft deze populatie minder diversiteit dan het volledige spectrum van parasieten in de oorspronkelijke populatie, een situatie die bekend staat als een knelpunt in de populatie. Door inzicht te krijgen in de gemiddelde hoeveelheid genetische verandering in de genomen van malaria in de loop van de tijd en het aantal verschillen tussen P. falciparum en de gorilla-malariasoort konden onderzoekers schatten dat deze omschakeling slechts 10 000 jaar geleden plaatsvond.

Dit nieuwe inzicht in de oorsprong van P. falciparum was niet de enige nieuwe bevinding.

Nieuwe oorsprong voor Plasmodium vivax

De theorie dat P. vivax in Azië is ontstaan, na een sprong van makaken naar mensen, heeft altijd moeilijkheden opgeleverd bij het oplossen van twee vragen. Ten eerste is de mens pas 60.000 jaar geleden Azië binnengekomen en de splitsing tussen makakenmalaria en P. vivax lijkt veel ouder te zijn dan dat. Ten tweede wordt aangenomen dat het Duffy-negatieve fenotype, dat in grote aantallen voorkomt in Afrika ten zuiden van de Sahara en niet in Zuidoost-Azië, geselecteerd is als reactie op de hoge selectiedruk van P. vivax, omdat afwezigheid van het Duffy-antigeen het voor P. vivax moeilijk rode bloedcellen kan binnendringen.

Beide kwesties worden opgelost met behulp van een theorie die is gebaseerd op de nieuwe bemonstering en fylogenieën.

We zien nu dat P. vivax en verwante stammen zeer algemeen voorkomen bij chimpansees en gorilla’s, wat aantoont dat P. vivax, net als P. falciparum, hoogstwaarschijnlijk zijn oorsprong heeft in Afrikaanse apen en ook in Afrika naar de mens is overgesprongen.

Toekomstige onderzoekswegen

Het herschrijven van de theorieën over de oorsprong van deze menselijke malaria’s is een belangrijke herziening omdat het nieuwe en belangrijke wegen van malaria-onderzoek zou kunnen openen. Welke genen en mutaties maakten het mogelijk dat malaria van apen op mensen oversprong? Het vinden van deze genen en mutaties zou nieuwe aangrijpingspunten voor geneesmiddelen of behandelingsmogelijkheden kunnen opleveren. Op dezelfde manier, welke genen zijn vergelijkbaar in zowel menselijke als apen malaria parasieten? Zou dit kunnen duiden op enkele breed geconserveerde belangrijke functies die ook als doelwit voor vaccins of geneesmiddelen kunnen dienen? Sinds de ontdekking van malaria-parasieten iets meer dan 100 jaar geleden is er veel geld en moeite gestoken in onderzoek naar malaria-parasieten, en terecht gezien de enorme economische en sociale kosten die deze ziekte voor de menselijke bevolking met zich meebrengt. De identificatie van de oorsprong van menselijke malaria-parasieten is een belangrijk resultaat dat hopelijk zal leiden tot verbeteringen in het leven van de mensen die in door malaria getroffen gebieden op onze planeet wonen.