Catecholamine hypotheses blijven belangrijk voor depressie en manie

De noradrenaline-deficiëntie hypothese van depressie had verschillende wortels: één observatie betrof de natuurlijke alkaloïde reserpine. Behandelingen met reserpine werden in India al eeuwenlang gebruikt als behandeling voor geestesziekten. Vanaf de jaren 1950 werd reserpine op grotere schaal gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en schizofrenie. Er werd vastgesteld dat reserpine bij sommige patiënten een syndroom veroorzaakte dat op een depressie leek. Ook dieren die reserpine toegediend kregen, ontwikkelden een depressie-achtig syndroom, bestaande uit sedatie en motorische retardatie. Vervolgens werd aangetoond dat reserpine de uitputting van presynaptische voorraden van NE, 5-HT en DA veroorzaakte. Hoewel nu wordt erkend dat depressie relatief zeldzaam is na de toediening van reserpine, speelde de drug een sleutelrol in de ontwikkeling van de psychofarmacologie en was het een krachtige impuls voor de studie van de biochemie van neuroregulatoren in de hersenen.

In tegenstelling tot reserpine werd van iproniazide, een verbinding die in de jaren vijftig werd gesynthetiseerd voor de behandeling van tuberculose, gemeld dat het bij sommige patiënten euforie en hyperactief gedrag veroorzaakte. Het bleek de hersenconcentraties van NE en 5-HT te verhogen door het metabolische enzym MAO te remmen. Iproniazid en andere MAO-remmers bleken al spoedig effectief te zijn bij het verlichten van depressie.

De klinische en cellulaire werking van tricyclische antidepressiva, zoals amitriptyline, werd beschouwd als ondersteuning van de monoaminehypothese van stemmingsstoornissen. Deze drugs, die het resultaat zijn van een modificatie van de fenothiazine kern, bleken depressies consequent te verlichten, net als de MAO-remmers. Hun belangrijkste cellulaire werking is het blokkeren van de heropname door presynaptische terminals van monoamine-transmitters, waardoor vermoedelijk de concentratie van monoamines die beschikbaar zijn voor interactie met synaptische receptoren toeneemt. Zo werd aanvankelijk gedacht dat de werking van reserpine, MAO-remmers en tricyclische middelen consistent was in het ondersteunen van de monoaminehypothese.

Er ontstonden echter tegenstrijdigheden. De farmacologische activiteiten van verscheidene andere klinisch werkzame stoffen zijn moeilijk te verenigen met de monoaminehypothese. Verscheidene antidepressiva remmen MAO niet noemenswaardig of blokkeren de heropname van monoamines. Het antimanische middel lithium (hieronder besproken) kan ook worden gebruikt om depressie te behandelen, maar het verhoogt niet chronisch de synaptische concentraties van monoamines. Omgekeerd heeft cocaïne, een krachtige remmer van monoamine heropname, geen antidepressieve activiteit.

Een gedetailleerder onderzoek van de werking van reserpine, MAO-remmers en tricyclische middelen onthult ook inconsistenties tussen hun werkingen. Reserpine induceert depressie bij slechts ongeveer 6% van de patiënten, een incidentie die vrij vergelijkbaar is met de geschatte incidentie van depressie in de algemene bevolking. Belangrijker is dat de cellulaire effecten van MAO-remmers en tricyclische antidepressiva op catecholamines onmiddellijk zijn, terwijl hun klinische antidepressieve effecten zich vrij langzaam ontwikkelen, in het algemeen na 2 tot 6 weken.

Pogingen om veranderingen in monoamine concentraties in de hersenen bij stemmingsstoornissen direct te meten hebben intrigerende maar inconsistente resultaten opgeleverd. Aanvankelijk concentreerden onderzoekers zich op het meten van de catecholaminemetaboliet 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG), in urine en CSF. In een vroeg stadium werd gesuggereerd dat de MHPG-concentraties in de urine verlaagd waren bij depressieve patiënten en verhoogd bij manische patiënten, maar latere rapporten bevestigden dit niet. Dit is niet geheel verrassend, aangezien nu bekend is dat MHPG in de urine een slechte indicator is van de NE-omzet in het CZS, omdat het CZS slechts voor 20% bijdraagt aan het MHPG-gehalte in de urine. Bovendien worden MHPG-concentraties aanzienlijk beïnvloed door lichamelijke activiteit, die in onderzoekstudies vaak niet goed werd gecontroleerd. Concentraties van MHPG in de CSF, die een directere maatstaf kunnen zijn voor de NE-functie van de hersenen, blijken in het algemeen niet veranderd te zijn bij stemmingsstoornissen, hoewel dit een controversieel onderwerp blijft (zie hoofdstuk 12).