Pas toen in het begin van de jaren vijftig de structuur van DNA werd ontdekt, werd duidelijk hoe de erfelijke informatie in cellen is gecodeerd in de sequentie van nucleotiden in het DNA. De vooruitgang sindsdien is verbluffend geweest. Vijftig jaar later beschikken we over volledige genoomsequenties voor veel organismen, waaronder de mens, en weten we dus hoeveel informatie maximaal nodig is om een complex organisme zoals wijzelf voort te brengen. De grenzen aan de erfelijke informatie die voor het leven nodig is, beperken de biochemische en structurele kenmerken van cellen en maken duidelijk dat de biologie niet oneindig complex is.

In dit hoofdstuk leggen we uit hoe cellen de informatie in hun genomen decoderen en gebruiken. We zullen zien dat er al veel bekend is over hoe de genetische instructies, geschreven in een alfabet van slechts vier “letters” – de vier verschillende nucleotiden in DNA – de vorming van een bacterie, een fruitvlieg of een mens sturen. Toch moeten we nog veel ontdekken over hoe de informatie die is opgeslagen in het genoom van een organisme zelfs de eenvoudigste eencellige bacterie met 500 genen voortbrengt, laat staan hoe het de ontwikkeling van een mens met ongeveer 30.000 genen stuurt. Er is nog een enorme hoeveelheid onwetendheid; er staan de volgende generatie celbiologen dan ook vele fascinerende uitdagingen te wachten.

De problemen waarmee cellen worden geconfronteerd bij het decoderen van genomen kunnen worden begrepen door een klein gedeelte van het genoom van de fruitvlieg Drosophila melanogaster te beschouwen (figuur 6-1). Veel van de DNA-gecodeerde informatie in dit en andere genomen wordt gebruikt om de lineaire volgorde – de volgorde – van aminozuren te specificeren voor elk eiwit dat het organisme maakt. Zoals beschreven in hoofdstuk 3, dicteert de aminozuurvolgorde op zijn beurt hoe elk eiwit zich vouwt tot een molecuul met een kenmerkende vorm en chemie. Wanneer een bepaald eiwit door de cel wordt gemaakt, moet de corresponderende regio van het genoom dus nauwkeurig worden gedecodeerd. Aanvullende informatie die in het DNA van het genoom is gecodeerd, specificeert precies wanneer in het leven van een organisme en in welke celtypes elk gen tot expressie moet komen in eiwit. Aangezien eiwitten de belangrijkste bestanddelen van cellen zijn, bepaalt de decodering van het genoom niet alleen de grootte, de vorm, de biochemische eigenschappen en het gedrag van cellen, maar ook de onderscheidende kenmerken van elke soort op aarde.

Figuur 6-1

Schematische weergave van een gedeelte van chromosoom 2 uit het genoom van de fruitvlieg Drosophila melanogaster. . Deze figuur vertegenwoordigt ongeveer 3% van het totale Drosophila genoom, gerangschikt als zes aaneengesloten segmenten. Zoals in de sleutel is samengevat, is de symbolische (meer…)

Men zou kunnen voorspellen dat de informatie in de genomen op een ordelijke manier gerangschikt zou zijn, als in een woordenboek of een telefoonboek. Hoewel de genomen van sommige bacteriën vrij goed georganiseerd lijken, zijn de genomen van de meeste meercellige organismen, zoals ons Drosophila voorbeeld, verrassend wanordelijk. Kleine stukjes coderend DNA (d.w.z. DNA dat codeert voor eiwitten) worden afgewisseld met grote blokken schijnbaar betekenisloos DNA. Sommige delen van het genoom bevatten veel genen en in andere delen ontbreken alle genen. Van eiwitten die in de cel nauw met elkaar samenwerken, bevinden de genen zich vaak op verschillende chromosomen, en aan elkaar grenzende genen coderen meestal voor eiwitten die in de cel weinig met elkaar te maken hebben. Het decoderen van genomen is dan ook geen eenvoudige zaak. Zelfs met behulp van krachtige computers is het voor onderzoekers nog steeds moeilijk om in de DNA-sequenties van complexe genomen het begin en het einde van genen definitief te lokaliseren, laat staan te voorspellen wanneer elk gen in het leven van het organisme tot expressie komt. Hoewel de DNA-sequentie van het menselijk genoom bekend is, zal het waarschijnlijk nog minstens tien jaar duren voordat de mens elk gen kan identificeren en de exacte aminozuursequentie kan bepalen van het eiwit dat het gen produceert. Toch doen de cellen in ons lichaam dit duizenden keren per seconde.

Het DNA in de genomen leidt niet zelf de eiwitsynthese, maar gebruikt in plaats daarvan RNA als een intermediaire molecule. Wanneer de cel een bepaald eiwit nodig heeft, wordt de nucleotidenvolgorde van het juiste gedeelte van de immens lange DNA-molecule in een chromosoom eerst gekopieerd naar RNA (een proces dat transcriptie wordt genoemd). Het zijn deze RNA-kopieën van segmenten van het DNA die rechtstreeks als sjablonen worden gebruikt om de synthese van het eiwit te sturen (een proces dat vertaling wordt genoemd). De stroom van genetische informatie in cellen loopt dus van DNA naar RNA naar eiwit (figuur 6-2). Alle cellen, van bacteriën tot mensen, drukken hun genetische informatie op deze manier uit – een principe dat zo fundamenteel is dat het wel het centrale dogma van de moleculaire biologie wordt genoemd.

Figuur 6-2

De weg van DNA naar eiwit. De stroom van genetische informatie van DNA naar RNA (transcriptie) en van RNA naar eiwit (translatie) vindt in alle levende cellen plaats.

Ondanks de universaliteit van het centrale dogma, zijn er belangrijke variaties in de wijze waarop informatie van DNA naar eiwit stroomt. De belangrijkste daarvan is dat RNA-transcripten in eucaryote cellen in de kern een aantal bewerkingsstappen ondergaan, waaronder RNA-splitsing, voordat zij de kern mogen verlaten en in eiwit worden vertaald. Deze bewerkingsstappen kunnen de “betekenis” van een RNA-molecule ingrijpend veranderen en zijn daarom van cruciaal belang om te begrijpen hoe eucaryote cellen het genoom lezen. Tenslotte, hoewel we ons in dit hoofdstuk concentreren op de productie van de eiwitten die door het genoom worden gecodeerd, zien we dat voor sommige genen RNA het eindproduct is. Net als eiwitten vouwen veel van deze RNA’s zich in precieze driedimensionale structuren die structurele en katalytische functies in de cel vervullen.

We beginnen dit hoofdstuk met de eerste stap in het decoderen van een genoom: het proces van transcriptie waarbij een RNA-molecuul wordt geproduceerd uit het DNA van een gen. Vervolgens volgen we het lot van deze RNA-molecule door de cel, eindigend wanneer een correct gevouwen eiwitmolecule is gevormd. Aan het eind van het hoofdstuk bekijken we hoe het huidige, tamelijk complexe schema van informatieopslag, transcriptie en translatie kan zijn ontstaan uit eenvoudiger systemen in de vroegste stadia van de cellulaire evolutie.