12-4. Genetische factoren dragen bij tot de ontwikkeling van IgE-gemedieerde allergie, maar ook omgevingsfactoren kunnen van belang zijn

Zo’n 40% van de mensen in de westerse bevolking vertoont een overdreven neiging tot IgE-responsen op een grote verscheidenheid van veel voorkomende omgevingsallergenen. Deze toestand wordt atopie genoemd en lijkt te worden beïnvloed door verschillende genetische loci. Atopische personen hebben hogere totale niveaus van IgE in de circulatie en hogere niveaus van eosinofielen dan hun normale tegenhangers. Zij zijn vatbaarder voor allergische ziekten zoals hooikoorts en astma (Allergic Asthma, in Case Studies in Immunology, zie voorwoord voor details).Studies van atopische families hebben gebieden geïdentificeerd op chromosomen 11q en 5q die belangrijk lijken te zijn bij het bepalen van atopie; kandidaat-genen die IgE-responsen zouden kunnen beïnvloeden zijn aanwezig in deze gebieden. Het kandidaat-gen op chromosoom 11 codeert voor de β-subeenheid van de IgE-receptor met hoge affiniteit, terwijl er op chromosoom 5 een cluster van nauw met elkaar verbonden genen is die die voor IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13, en granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor (GM-CSF) omvat. Deze cytokinen zijn belangrijk bij de omschakeling van IgE-isotypen, de overleving van eosinofielen en de proliferatie van mestcellen. Een erfelijke genetische variatie in de promotor regio van het IL-4 gen wordt in verband gebracht met verhoogde IgE niveaus bij atopische personen; de promotor variant leidt tot verhoogde expressie van een reporter gen in experimentele systemen. Atopie is ook in verband gebracht met een ‘gain-of-function’ mutatie van de α subeenheid van de IL-4 receptor, welke in verband wordt gebracht met verhoogde signalering na activatie van de receptor. Het is nog te vroeg om te weten hoe belangrijk deze verschillende polymorfismen zijn in de complexe genetica van atopie.

Een tweede soort overgeërfde variatie in IgE-reacties hangt samen met de MHC klasse II-regio en beïnvloedt de reacties op specifieke allergenen. Vele studies hebben aangetoond dat de IgE-productie als reactie op bepaalde allergenen geassocieerd is met bepaalde HLA klasse II allelen, wat impliceert dat bepaalde MHC:peptide combinaties een sterke TH2-respons kunnen bevorderen. Zo zijn IgE-responsen op verschillende allergenen van raggruidpollen geassocieerd met haplotypes die het MHC klasse II-allel DRB1*1501 bevatten. Veel mensen zijn dus van nature vatbaar voor TH2-reacties en zijn specifiek vatbaar voor reacties op bepaalde allergenen, meer dan op andere. Allergieën voor gewone geneesmiddelen zoals penicilline vertonen echter geen associatie met MHC klasse II of de aan- of afwezigheid van atopie.

Er zijn aanwijzingen dat een staat van atopie, en de daarmee gepaard gaande vatbaarheid voor astma, rhinitis en eczeem, kan worden bepaald door verschillende genen in verschillende bevolkingsgroepen. Genetische associaties die bij één groep patiënten zijn gevonden, zijn vaak niet bevestigd bij patiënten van verschillende etnische oorsprong. Het is ook waarschijnlijk dat er genen zijn die alleen bepaalde aspecten van de allergische ziekte beïnvloeden. Bij astma bijvoorbeeld zijn er aanwijzingen voor verschillende genen die minstens drie aspecten van het ziektefenotype beïnvloeden: de productie van IgE, de ontstekingsreactie en de klinische reacties op bepaalde types van behandeling. Enkele van de best gekarakteriseerde genetische polymorfismen van kandidaat-genen die met astma in verband worden gebracht, worden in fig. 12.8 getoond, samen met mogelijke manieren waarop de genetische variatie van invloed kan zijn op het specifieke type ziekte dat zich ontwikkelt en de reactie op geneesmiddelen.

Figuur 12.8

Kandidaat-gevoeligheidsgenen voor astma. Kan ook de reactie op bronchusverwijdende therapie metβ2-adrenerge agonisten beïnvloeden. Patiënten met allelen die geassocieerd zijn met een verminderde enzymproductie vertoonden geen gunstige reactie op een geneesmiddel (meer…)

De prevalentie van atopische allergie, en van astma in het bijzonder, neemt toe in economisch ontwikkelde regio’s van de wereld, een observatie die het best verklaard kan worden door omgevingsfactoren. De vier belangrijkste kandidaat-milieufactoren zijn veranderingen in de blootstelling aan besmettelijke ziekten tijdens de vroege kinderjaren, milieuvervuiling, allergeenniveaus en veranderingen in de voeding. Veranderingen in de blootstelling aan microbiële ziekteverwekkers is momenteel de meest plausibele verklaring voor de toename van atopische allergie. Atopie wordt negatief geassocieerd met een voorgeschiedenis van besmetting met mazelen of hepatitis A-virus, en met positieve tuberculinetests (wat wijst op vroegere blootstelling aan en immuunrespons op Mycobacterium tuberculosis). Daarentegen zijn er aanwijzingen dat kinderen die aanvallen van bronchiolitis hebben gehad die in verband worden gebracht met infectie met het respiratoir syncytieel virus (RSV), meer kans hebben op de latere ontwikkeling van astma. Kinderen die met deze ziekte in het ziekenhuis worden opgenomen hebben een scheve verhouding van de cytokineproductie, weg van IFN-γ naar IL-4, het cytokine dat TH2-reacties induceert. Het is mogelijk dat infectie met een organisme dat vroeg in het leven een TH1 immuunrespons opwekt, de waarschijnlijkheid van TH2 reacties later in het leven vermindert en vice versa. Men zou kunnen verwachten dat blootstelling aan milieuverontreiniging de expressie van atopie en astma zou verergeren. Uit de beste gegevens blijkt echter het tegenovergestelde effect. Kinderen uit de stad Halle in het voormalige Oost-Duitsland, waar ernstige luchtverontreiniging heerst, hadden een lagere prevalentie van atopie en astma dan een etnisch gematchte bevolking uit München, die aan veel schonere lucht was blootgesteld. Dit betekent niet dat verontreinigde lucht niet slecht is voor de longen. De kinderen uit Halle hadden een hogere algemene prevalentie van ademhalingsziekten dan hun tegenhangers uit München, maar deze was overwegend niet allergisch van oorsprong.

Hoewel het duidelijk is dat allergie verband houdt met blootstelling aan allergenen, is er geen bewijs dat de toenemende prevalentie van allergie het gevolg is van een systematische verandering in de blootstelling aan allergenen. Evenmin is er enig bewijs dat veranderingen in het dieet de toename van allergie bij economisch geavanceerde bevolkingsgroepen kunnen verklaren.