Waarom en hoe zijn mannen en vrouwen verschillend? Mijn belangstelling voor dit onderwerp wordt gevoed door mijn onderzoek naar neurologische ontwikkelingsstoornissen van taal en geletterdheid, die doorgaans veel vaker voorkomen bij mannen dan bij vrouwen. In dit bericht wijk ik ver van mijn comfortzone in de psychologie om te bespreken wat we weten vanuit een genetisch perspectief. Mijn inspiratiebron was een artikel in Trends in Genetics van Wijchers en Festenstein, getiteld “Epigenetic regulation of autosomal gene expression by sex chromosomes”. Ondanks de enorme inspanningen van de auteurs om het onderwerp duidelijk uit te leggen, vermoed ik dat hun artikel onbegrijpelijk zal zijn voor mensen zonder achtergrond in de genetica, dus ik zal de belangrijkste punten samenvatten – met excuses aan de auteurs als ik te simplistisch of misleidend ben.
Dus, om te beginnen, enkele basisfeiten over chromosomen bij de mens:
– Wij hebben 23 paar chromosomen, één lid van elk paar erft van de vader, en het andere van de moeder.
– Voor chromosomenparen 1-22, de autosomen, is er geen verschil tussen mannetjes en vrouwtjes.
– Chromosomenpaar 23 is radicaal verschillend voor mannetjes en vrouwtjes: vrouwtjes hebben twee X-chromosomen, terwijl mannetjes een X-chromosoom hebben dat gekoppeld is aan een veel kleiner Y-chromosoom
– Het Y-chromosoom draagt een mannelijk-bepalend gen, SRY, dat ervoor zorgt dat de testikels zich ontwikkelen. De testes produceren mannelijke hormonen die de lichaamsontwikkeling beïnvloeden om een man te produceren.
– Het X-chromosoom bevat meer dan 1000 genen, vergeleken met 78 genen op het Y-chromosoom.
– Bij vrouwen is slechts één X-chromosoom actief. Het andere wordt vroeg in de ontwikkeling geïnactiveerd door een proces dat methylering wordt genoemd. Dit leidt ertoe dat het DNA wordt gevormd tot een strak pakket (heterochromatine), zodat genen van dit chromosoom niet tot expressie komen. X-inactivatie treft willekeurig één lid van het X-chromosomenpaar vroeg in de embryonale ontwikkeling, en alle cellen die door deling van een oorspronkelijke cel worden gevormd, zullen dezelfde activatiestatus hebben. De vlekken van oranje en zwarte vacht op een calico kat ontstaan wanneer een vrouwtje verschillende versies heeft van een gen voor vachtkleur op de twee X-chromosomen, dus de vlekken van oranje en zwarte vacht ontstaan willekeurig.
– In zowel X- als Y-chromosomen is er een gebied aan het uiteinde van het chromosoom dat het pseudoautosomale gebied wordt genoemd, dat zich gedraagt als een autosoom, d.w.z, het bevat homologe genen op X- en Y-chromosomen, die niet worden geïnactiveerd, en die recombineren tijdens de vorming van sperma en eicellen.

– Bovendien ontsnapt een deel van de genen op het X-chromosoom (naar schatting ongeveer 20%) aan X-inactivatie, hoewel ze buiten de pseudoautosomale regio liggen.
Deze basisfeiten zijn samengevat in figuur 1. Genen worden gesymboliseerd door rode stippen, grijze arcering duidt op een geïnactiveerd gebied, en geel is het pseudoautosomale gebied.

Figuur 1

Merk op dat, omdat (a) het mannelijk Y-chromosoom weinig genen bevat en (b) één X-chromosoom bij vrouwtjes grotendeels geïnactiveerd is, normale mannetjes (XY) en vrouwtjes (XX) qua functie van het geslachtschromosoom vrij veel op elkaar lijken: d.w.z, De meeste genen die tot expressie komen, zijn afkomstig van één actief X-chromosoom.
Studies bij muizen en andere diersoorten hebben echter verschillen in genexpressie tussen mannetjes en vrouwtjes aangetoond, en deze beïnvloeden andere weefsels dan de geslachtsorganen, waaronder de hersenen. De meeste van deze geslachtsverschillen zijn klein, en gewoonlijk wordt aangenomen dat zij het resultaat zijn van hormonale invloeden. De causale keten zou dus zijn dat SRY ervoor zorgt dat de testikels zich ontwikkelen, dat de testikels mannelijke hormonen aanmaken, en dat die hormonen invloed hebben op hoe de genen in het hele lichaam tot uitdrukking komen.
Je kunt met muizen allerlei dingen doen die je met mensen niet zou willen doen. Om te beginnen kun je ze castreren. Dan kun je het effect van het XY genotype loskoppelen van het effect van circulerende hormonen. Als dit gebeurt, verdwijnen veel van de sekseverschillen in genexpressie, wat het belang van hormonen bevestigt.
Er zijn echter aanwijzingen dat dit niet het hele verhaal is. Om te beginnen is het mogelijk al heel vroeg in de ontwikkeling, voordat de geslachtsorganen zijn gevormd, genen te vinden die bij mannetjes en vrouwtjes verschillend tot expressie komen. Deze verschillen kunnen niet te wijten zijn aan circulerende hormonen. Je kunt nog verder gaan en genetisch gemodificeerde muizen creëren waarin chromosomenstatus en biologisch geslacht van elkaar gescheiden zijn. Als bijvoorbeeld Sry (de muizenversie van SRY) van het Y-chromosoom wordt verwijderd, krijg je een biologisch vrouwelijke muis met XY-chromosomen. Of een autosomaal Sry-transgen kan aan een vrouwtje worden toegevoegd om een mannelijke muis met XX-chromosomen te krijgen. Een recente studie waarbij deze aanpak werd gebruikt, toonde aan dat er honderden genen in muizen zijn die anders tot expressie komen in normale XX-vrouwtjes dan in XY-vrouwtjes, of in normale XY-mannetjes dan in XX-mannetjes. Voor deze genen lijkt er een direct effect te zijn van het X- of Y-chromosoom op de genexpressie, dat niet het gevolg is van hormonale verschillen tussen mannetjes en vrouwtjes.

Wijchers en Festenstein beschouwen vier mogelijke mechanismen voor dergelijke effecten.
1. Van SRY is al lang bekend dat het belangrijk is voor de ontwikkeling van de testes, maar dat sluit een directe rol van dit gen bij het beïnvloeden van de ontwikkeling van andere organen niet uit. En bij muizen zijn er inderdaad aanwijzingen voor een direct effect van SRY op de ontwikkeling van neuronen.
2. Inprenting van genen op het X-chromosoom. Dit is waar het echt ingewikkeld begint te worden. We hebben al opgemerkt hoe genen op het X-chromosoom kunnen worden geïnactiveerd. Ik heb u verteld dat X-inactivatie willekeurig gebeurt, zoals geïllustreerd door de calico kat. Er is echter een mechanisme dat bekend staat als inprenting, waarbij de expressie van een gen afhangt van het feit of het gen van de vader of van de moeder wordt geërfd. Inprenting werd oorspronkelijk beschreven voor genen op de autosomen, maar er is veel belangstelling voor het idee dat inprenting genen op het X-chromosoom beïnvloedt, omdat dit tot geslachtsverschillen zou kunnen leiden. De eenvoudigste manier om dit uit te leggen is met behulp van een muizenexperiment. Het is mogelijk een genetisch gemodificeerde muis te maken met een enkel X-chromosoom. Het gaat er dan om of dat ene X-chromosoom van de moeder of van de vader afkomstig is. En er zijn inderdaad steeds meer aanwijzingen voor verschillen in hersenontwikkeling en cognitieve functie tussen genetisch gemodificeerde muizen met een enkel X-chromosoom van de moeder of van de vader: dat wil zeggen, aanwijzingen voor inprenting. Dit heeft gevolgen voor de sekseverschillen bij normale, niet-gemodificeerde muizen. XY-mannetjes hebben maar één X-chromosoom, dat altijd van de moeder komt, en altijd tot uiting zal komen. Maar XX vrouwelijke muizen hebben een mengsel van actieve maternale en paternale X-chromosomen. Elk effect dat specifiek is voor een vaderlijk X-chromosoom zal daarom alleen bij vrouwtjes worden gezien.
Hoe zit het met mensen? Hier kunnen we meisjes bestuderen met het Turner-syndroom, een aandoening waarbij er sprake is van één in plaats van twee X-chromosomen. Skuse en collega’s vonden verschillen in cognitie, vooral in sociaal functioneren tussen meisjes met een enkele maternale X tegenover die met een enkele paternal X. Er zijn weinig studies van dit type, omdat het moeilijk is voldoende grote steekproeven te werven, zodat de resultaten moeten worden gerepliceerd. Maar in potentie heeft deze bevinding enorme implicaties, niet alleen voor het vinden van informatie over het Turner syndroom zelf, maar ook voor het begrijpen van sekseverschillen in ontwikkeling en stoornissen in sociale cognitie.

3. Hoewel de meeste X-chromosoom genen tot expressie komen vanaf slechts één X-chromosoom, zoals hierboven opgemerkt, ontsnappen sommige genen aan inactivatie, en voor deze genen hebben vrouwtjes twee actieve kopieën. In de meeste gevallen gaat het om genen met een homoloog op het Y-chromosoom, maar er zijn uitzonderingen: in die gevallen hebben wijfjes een dubbele dosering van het genproduct dan mannetjes (zie figuur 1). En zelfs wanneer er een homoloog gen op het Y-chromosoom is, kan dit andere effecten hebben dan het actieve X-chromosoomgen.
4. Het Y-chromosoom bevat veel inactief DNA zonder genen. Recente studies op fruitvliegen hebben uitgewezen dat dit inactieve DNA de expressie van genen op de autosomen kan beïnvloeden, door de beschikbaarheid in de celkern te beïnvloeden van factoren die belangrijk zijn voor genexpressie of -onderdrukking. Het is niet duidelijk of dit ook voor mensen geldt.
Mijn belangstelling voor dit onderwerp heeft mij ertoe gebracht kinderen te bestuderen die niet de normale aanvulling van geslachtschromosomen erven. Deze omvatten meisjes met een enkel X-chromosoom (XO, Turner-syndroom), meisjes met drie X-chromosomen (triple X of XXX-syndroom), (zie figuur 2) en jongens met een extra X (XXY of Klinefelter-syndroom), en jongens met een extra Y (XYY-syndroom).(zie figuur 3).

Figuur 2

Figuur 3

Getroffen kinderen hebben doorgaans geen verstandelijke beperking en gaan naar een gewone, reguliere school. Zoals geïllustreerd in de figuren 2 en 3 is dit logisch omdat de genetische verschillen tussen kinderen met ontbrekende of extra geslachtschromosomen en kinderen met het normale XX- of XY-complement niet groot zijn. Bij het Turnersyndroom is er maar één X-chromosoom, terwijl bij kinderen met XXX of XXY op één na alle X-chromosomen geïnactiveerd zijn. De extra Y bij jongens met XYY bevat slechts een paar genen.
Niettemin, hoewel kinderen met atypische geslachtschromosomen niet ernstig gehandicapt zijn, zijn er wel afwijkende neuropsychologische profielen beschreven. Meisjes met het Turner syndroom hebben vaak een slechte visuospatiale functie en rekenkundig vermogen, terwijl taalvaardigheden typisch verminderd zijn bij kinderen met een extra geslachtschromosoom. Om deze effecten te verklaren, hebben onderzoekers een rol voorgesteld voor genen die normaal gesproken aan inactivatie ontsnappen, en die bij het Turnersyndroom onderexpressief zullen zijn, of overexpressief bij kinderen met drie geslachtschromosomen (geslachtschromosoomtrisomie) – zie punt 3 hierboven.

Wijchers en Festenstein wijzen op het belang van individuen met geslachtschromosoomafwijkingen voor ons begrip van de effecten van geslachtschromosomen op de ontwikkeling, maar hun verslag is niet erg bevredigend, omdat zij stellen dat “vrouwen met drievoudig X-syndroom (47,XXX) in de meeste gevallen normaal lijken”. Hoewel het zo is dat veel meisjes met XXX onopgemerkt blijven, blijkt uit onderzoek van prenataal of neonataal vastgestelde gevallen dat zij cognitieve problemen hebben. Taalachterstanden worden op hoge niveaus gevonden in alle drie de gevallen van trisomie, XXX, XXY en XYY, met een trend voor een lager algemeen IQ bij meisjes met XXX dan bij jongens met XXY of XYY. Wij hebben een studie verricht op basis van het verslag van de ouders, en ontdekten dat de diagnose autismespectrumstoornis vaker werd gesteld bij jongens met XXY en XYY dan bij jongens met een normaal XY-chromosoom. Maar er was aanzienlijke variatie van kind tot kind, waarbij sommige geen bewijs hadden van enige educatieve of sociale moeilijkheden, en anderen met meer ernstige leermoeilijkheden of autisme. Wij beschikken momenteel niet over gegevens die ons in staat stellen het cognitieve profiel van dergelijke kinderen in verband te brengen met hun gedetailleerde genetische opmaak, maar dit is een gebied dat onderzoekers beginnen te verkennen. We zijn optimistisch dat dergelijk onderzoek niet alleen nuttig zal zijn om te voorspellen welke kinderen waarschijnlijk extra hulp nodig zullen hebben, maar ook licht kan werpen op meer algemene vragen over de genetische basis van sekseverschillen in cognitieve vaardigheden en handicaps.
Wat zijn de implicaties van dit onderzoek voor het debat over sekseverschillen in alledaags menselijk gedrag? Dit was erg in het nieuws in 2010 met de publicatie van Cordelia Fine’s boek Delusions of Gender, dat werd besproken in The Psychologist, met een antwoord van Simon Baron-Cohen. Fine concentreerde zich op twee belangrijke kwesties: ten eerste stelde ze de normen van bewijs in vraag die worden gebruikt door diegenen die aanspraak maken op biologisch onderbouwde sekseverschillen in gedrag, en ten tweede merkte ze op dat er sterke culturele factoren zijn die genderspecifiek gedrag beïnvloeden en die maar al te vaak worden genegeerd door diegenen die wat zij “neuroseksisme” noemde, propageren. Ik ken de literatuur niet goed genoeg om het eerste punt te beoordelen, maar wat het tweede punt betreft, ben ik het met Fine eens dat biologische factoren niet in een vacuüm optreden. Het bewijsmateriaal dat ik over genen heb bekeken toont ondubbelzinnig aan dat er sekseverschillen zijn in genexpressie, maar het sluit een rol voor ervaring en cultuur niet uit. Dit wordt mooi geïllustreerd door het onderzoek van Michael Meaney en zijn collega’s die aantonen dat genexpressie bij ratten en muizen kan worden beïnvloed door het likken van hun kroost door de moeder, en dat dit op zijn beurt kan verschillen voor mannelijke en vrouwelijke pups! Genen zijn complex en fascinerend in hun effecten, maar ze zijn niet het lot.
Verder lezen
Davies, W., & Wilkinson, L. S. (2006). Het zijn niet allemaal hormonen: Alternatieve verklaringen voor seksuele differentiatie van de hersenen. Brain Research, 1126, 36-45. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.105.
Gould, L. (1996). Katten zijn geen erwten: een calico geschiedenis van de genetica: Copernicus.
Lemos, B., Branco, A. T., & Hartl, D. L. (2010). Epigenetische effecten van polymorfe Y-chromosomen moduleren chromatine componenten, immuunrespons, en seksueel conflict. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(36), 15826-15831.doi/10.1073/pnas.1010383107.
Skaletsky, H., Kuroda-Kawaguchi, T., Minx, P. J., Cordum, H. S., Hillier, L., Brown, L. G., et al. (2003). De mannenspecifieke regio van het menselijke Y-chromosoom is een mozaïek van discrete sequentieklassen. Nature, 423(6942), 825-837.doi: 10.1038/nature01722
Wijchers PJ, & Festenstein RJ (2011). Epigenetische regulatie van autosomale genexpressie door geslachtschromosomen. Trends in genetica : TIG, 27 (4), 132-40 PMID: 21334089