Issue: September 2019

TOEVOEGEN TOPIC AAN EMAIL ALERTS

Ontvang een e-mail wanneer er nieuwe artikelen worden geplaatst op

Geef uw e-mailadres op om een e-mail te ontvangen wanneer er nieuwe artikelen worden geplaatst op .

Abonneren

AAN EMAIL ALERTS TOEGEVOEGD

U heeft zich succesvol aan uw alerts toegevoegd. U zult een e-mail ontvangen wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om uw email alerts te beheren

U heeft zich succesvol toegevoegd aan uw alerts. U zult een e-mail ontvangen wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om E-mail Alerts te beheren
Terug naar Healio

We konden uw verzoek niet verwerken. Probeert u het later nog eens. Als u dit probleem blijft houden, neem dan contact op met [email protected].
Terug naar Healio

Nonalcoholische steatohepatitis is een steeds vaker voorkomende oorzaak van cirrose, hepatocellulair carcinoom en lever-gerelateerde sterfte. Ernstige niet-alcoholische steatohepatitis gaat gepaard met de ontwikkeling van klinisch significante of gevorderde fibrose. Momenteel zijn er geen goedgekeurde geneesmiddelen om deze ziekte te behandelen, maar dat zal binnenkort veranderen.

De artsen kunnen zich verheugen op een zeer opwindende toekomst als het gaat om NASH-therapie. Er zijn een aantal geavanceerde opties in een midden- tot laat stadium van ontwikkeling voor NASH en NASH met fibrose. Bovendien neemt ons begrip van de pathogenese van de ziekte en ons vermogen om ziekteactiviteit vast te stellen door middel van niet-invasieve tests in een snel tempo toe.

Ons begrip van de pathogenese van de ziekte is dat deze multifactorieel is. Er zijn meerdere, elkaar overlappende paden die leiden tot de klassieke leverbiopsiebevindingen van NASH en ons begrip van de natuurlijke geschiedenis van NASH ontwikkelt zich ook steeds verder. We begrijpen nu dat het niet altijd op een gestage manier verloopt. Er zijn perioden van rust en zelfs verbetering van de ziekte, en vervolgens perioden waarin de ziekte sneller evolueert.

Wat betreft de therapieën die momenteel klinisch worden getest, is het belangrijk om te begrijpen dat er twee primaire eindpunten zijn voor een levensvatbare behandeling. Fase 3-onderzoeken vereisen een histologisch eindpunt van ofwel NASH-resolutie zonder fibroseprogressie of verbetering van fibrose zonder verslechtering van NASH. Op basis van de rapporten van de REGENERATE-studie met Ocaliva zullen we waarschijnlijk in het eerste kwartaal van 2020 de eerste FDA-goedgekeurde therapie voor NASH met fibrose hebben, maar er zijn nog veel andere interessante kandidaten om te volgen.

Intercept – Ocaliva (Obeticholic Acid)

Onderzoekers van de REGENERATE-studie hebben meer dan 2.000 patiënten met biopsie-bewezen NASH met fibrose opgenomen. Na 18 maanden vertoonde 23,1% van de patiënten die dagelijks 25 mg obeticholzuur kregen, een verbetering van de fibrose met één stadium of meer zonder verslechtering van NASH, vergeleken met 11,9% in de placebo controlegroep (P = .0002). Bovendien bereikte een numeriek groter deel van de behandelde patiënten NASH-resolutie zonder fibroseprogressie.

Genfit – Elafibranor

De RESOLVE-IT-studie begon in het eerste kwartaal van 2016 en omvatte patiënten met NASH en fibrose stadium 2 of stadium 3. Een tussentijdse analyse van de eerste 1.000 ingeschreven patiënten is gepland na 72 weken van dagelijkse behandeling met elafibranor 120 mg of placebo. In de vorige fase 2b-studie ondervonden behandelde patiënten verbetering in circulerende markers van leverdisfunctie, zoals alanine aminotransferase, gamma-glutamyltransferase en alkalische fosfatase.

Madrigal Pharmaceuticals – MGL-3196

Gebaseerd op de activiteit van de behandeling en een gunstig veiligheidsprofiel, zijn onderzoekers begonnen met de inschrijving voor een fase 3-studie met MGL-3196 bij patiënten met NASH, samen met een fase 3 klinisch programma in een breder segment van patiënten met dyslipidemie, waaronder patiënten met vroegere stadia van vette leverziekte. De resultaten van de fase 2 klinische studie toonden een significante vermindering van levervet op basis van magnetische resonantie beeldvorming geschatte protondensiteit vetfractie na 12 weken behandeling, die aanhield tot 36 weken in vergelijking met placebo (37% vs. 8,9%; P < .0001).

Allergan – Cenicriviroc

Inschrijving voor een fase 3-studie met cenicriviroc is aan de gang sinds de voltooiing van zijn fase 2-studie CENTAUR in juni 2017. In de fase 2-studie vertoonden patiënten in de placebogroep die overstapten op behandeling een fibroseverbetering zonder verslechtering van NASH in vergelijking met placebo (24% vs. 17%), en degenen die vanaf baseline in de behandelgroep bleven, vertoonden een grotere verbetering in stadium 1 of betere fibrosereductie in vergelijking met degenen die gedurende 2 jaar placebo kregen (39% vs. 29%).

Frontline Approach

Als deze nieuwere therapieën FDA-goedkeuring en goedkeuring in andere landen bereiken, zullen veilige en gemakkelijke niet-invasieve tests even belangrijk zijn voor diagnose als voor follow-up. Een van de dingen die we willen kunnen vertellen is of de patiënt reageert op de therapie, zodat we weten of we ze op therapie moeten houden of dat het veilig is om de therapie te stoppen.

Wanneer het gaat om de diagnose van NASH, kunnen artsen zowel natte of bloed biomarkers als radiografische biomarkers gebruiken. Onze ontwikkeling van niet-invasieve tests is in de context van het onderscheiden van NASH van NAFLD, wat van vitaal belang is omdat er ongeveer 100 miljoen Amerikanen zijn met leververvetting, maar slechts ongeveer 20-30 miljoen Amerikanen met NASH. Deze tests bieden de mogelijkheid om die ene op de vier patiënten met leververvetting te vinden die risico loopt op ziekteprogressie.

Het eerste dat eerstelijnsartsen die deze patiënten zien, moeten beseffen, is dat patiënten een matige tot ernstige leverziekte kunnen hebben en volledig asymptomatisch kunnen zijn, en dat ze ook normale tot bijna normale leverenzymen kunnen hebben. Wat ze in gedachten moeten houden, is dat er risicofactoren zijn voor mensen met leververvetting die waarschijnlijk zullen verergeren. De belangrijkste risicofactor is het metabool syndroom. Als we kijken naar de etniciteit, hebben mensen van Latijns-Amerikaanse afkomst een genetische predispositie. Het identificeren van risicofactoren bij patiënten biedt het “laaghangend fruit” om leverziekte te vangen en de progressie ervan te vertragen, zo niet om te keren.

• http://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/intercept-reports-additional-positive-data-regenerate-first
• www.genfit.com/pipeline/elafibranor/
• www.madrigalpharma.com/ourapproach/mgl3196/
• www.allergan.com/news/news/thomson-reuters/new-data-from-centaur-phase-2b-clinical-study-supp

Disclosures: Harrison meldt dat hij subsidies of onderzoekssteun heeft ontvangen van Allergan, Conatus, Cymabay, Galectin, Galmed, Genfit, Gilead, Immuron, Intercept, Madrigal en TaiwanJ; zit in het sprekersbureau voor AbbVie en Alexion; en is adviserend adviseur voor Allergan, Chronic Liver Disease Foundation, Cirius, CiVi, Cymabay, Echosens, Genfit, Gilead, Hightide, Innovate, Intercept, IQVIA, Madrigal, Medpace, Novartis, Novo Nordisk, Perspectum, Pfizer, Pippin en PPD.