Inleiding

Plasmacel myeloom (PCM) omvat 10-15% van alle hematopoietische neoplasmen. De ziekte heeft een mannelijk overwicht met een mediane leeftijd van 70 jaar bij diagnose. Klinisch zijn de patiënten symptomatisch of asymptomatisch bij presentatie. Symptomatische patiënten vertonen tekenen van eindorgaanbeschadiging, zoals hypercalciëmie, nierinsufficiëntie, anemie en lytische botlaesies met serum- en urinestudies die verhoogde M-proteïnegehaltes aantonen. PCM vertoont verspreide beenmergbetrokkenheid door een klonaal plasmacelinfiltraat. IgG PCM vertegenwoordigt 70% van de gevallen, gevolgd door IgA. Hoewel IgD of IgE PCM zijn gemeld, worden deze gevallen zelden gezien; in de huidige literatuur worden minder dan 50 gevallen van IgE PCM gemeld.

IgE PCM werd voor het eerst beschreven in 1967, met een geschatte prevalentie van <0,1% van alle plasmacelneoplasma’s . Vergelijkbare epidemiologie en klinische presentatie worden gezien bij patiënten met IgE PCM in vergelijking met patiënten met andere myelomen. Anemie, Bence-Jones proteïnurie, en progressie naar secundaire plasmacelleukemie zijn in hogere frequentie gezien bij IgE myeloompatiënten.

Klinische voorgeschiedenis

Een 78-jarige man werd verwezen naar een nefroloog voor nierinsufficiëntie. Routine bloedonderzoek toonde een creatinine van 12,2; serum immunofixatie toonde een vrije monoklonale lambda lichte keten band en een lage kappa/lambda lichte keten verhouding; urine immunofixatie toonde ook een vrije lambda lichte keten band. Hij werd in het ziekenhuis opgenomen wegens verergering van de uremie en de noodzaak van een arterioveneuze toegang voor hemodialyse. Zijn belangrijke medische voorgeschiedenis omvatte hypertensie, chronische nierziekte, bloedarmoede, en prostaatkanker (status na radicale prostatectomie). Tegelijkertijd constateerde de patiënt gewichtsverlies en vermoeidheid. Het eerste laboratoriumonderzoek toonde een normocytische anemie (WBC 5,1 k/uL, MCV 96,7 fl, Hgb 10,3 g/dL, bloedplaatjes 138 k/uL). Creatinine was 14,14 en BUN 84. Calcium was 8,2 met albumine 4,1 en LDH 222. Serum proteïne elektroforese toonde een abnormale band in de beta regio; serum immunofixatie toonde vrij lambda M proteïne. De serum kappa/lambda lichte keten verhouding was 0,12 (referentiebereik 0,26-1,65). Serologisch onderzoek toonde een abnormale band in de bètafractie op serumeiwitelektroforese en vrij lambda M-eiwit op serumimmunofixatie. Kwantitatieve serum immunoglobuline niveaus (IgG, IgA, IgM, en IgE) werden verkregen (Tabel 1), die de aanwezigheid van IgE-lambda para-eiwit bevestigden. Vrije lambda lichte ketens (free lambda 4525) in serum en urine met een kappa/lambda ratio van 0,05. Het willekeurige urine-eiwit bedroeg 78 mg/dl en het totale eiwit werd berekend op 404,5 mg/dl. Het urine M-eiwit werd berekend op 30,34 mg/dl. Urine elektroforese toonde een abnormale band in de gamma regionen en urine immunofixatie toonde monoklonale vrije lambda lichte ketens. CT-scan van de borstkas toonde talrijke lytische laesies binnen de ribben en wervellichamen, wat wijst op een plasmacelneoplasma; skeletonderzoek toonde meerdere lytische laesies in het hele benige skelet.

Tabel 1. Kwantitatieve serum immunoglobuline niveaus (IgG, IgA, IgM, en IgE) werden verkregen, ter bevestiging van de aanwezigheid van IgE-lambda para-eiwit.

	Resultaten (juli 2017)	Referentiegrenzen
IgG	1210	700-1600 mg/dL
IgA	164	70-400
IgM	27	40-230
IgE	1040	<214 kU/L
Lambda	2227.2	5,7-26,3 mg/L
Kappa	276,8	3.3-19,4 mg/L
Beta 2 Microglobuline	33,1	0,0-2.6 mg/L
Immunoglobuline E, totaal	614	0-100 IE/mL

Er werd een beenmergbiopsie verricht waaruit een plasmacelmyeloom met lambda-lichtketenrestrictie naar voren kwam. Daarom werd de diagnose IgE lambda PCM gesteld. Tijdens de ziekenhuisopname onderging de patiënte een behandeling met cyclofosfamide, bortezomib, en dexamethason (tabel 1).

Botmergaspiraat en biopsie

Een beenmergaspiraat en biopsie werden verricht. De beenmergaspiraatuitstrijkjes bevatten verspreide beenmergelementen met toegenomen rijp lijkende plasmacellen. De kernbiopsie toonde een licht hypocellulair (globaal 30-40% cellulair) beenmerg met een interstitieel, paratrabeculair en focaal diffuus plasmacelinfiltraat (Figuur 1A). Deze plasmacellen maakten 50% uit van de totale cellulariteit, en vertoonden positiviteit voor CD138 (Figuur 1B) en lambda in situ hybridisatie (Figuur 1C). Verdere immunohistochemische resultaten toonden aan dat deze plasmacellen negatief waren voor kappa in situ hybridisatie, IgG, IgA, IgM, en IgD (Fig. 1D-H).

Figuur 1. Histopathologie van het beenmerg. (A) Vellen rijpe plasmacellen met samengeklonterd chromatine, overvloedig cytoplasma en lage nucleair-cytoplasmatische ratio werden gezien op beenmergbiopsie. De plasmacellen waren positief voor CD138 (B), lambda in situ (C), en negatief voor kappa in situ (D). De plasmacellen waren ook negatief voor IgG (E), IgA (F), IgM (G), en IgD (H). (A, H&E, originele vergroting x 100, B, C, D, E, F, G, H, originele vergroting x 100 respectievelijk).

Flowcytometrie

Vierkleuren flowcytometrie uitgevoerd op het beenmergaspiraat toonde geen bewijs van verhoogde blasten of lymfoproliferatieve stoornis.

FISH werd uitgevoerd op beenmergcellen en 11% van de cellen (boven het normale referentiebereik van het laboratorium van 4%) vertoonden een CCND-1-IGH fusie POSITIEF hybridisatiepatroon (Figuur 1).

Discussie

IgE myeloom is een zeldzame vorm van myeloom, waarvan gemeld wordt dat het ongeveer 0,01% van alle myelomen omvat. Het eerste geval werd in 1967 gemeld door Johansson en Bennich en sindsdien zijn er in de literatuur alleen nog maar individuele casusbeschrijvingen verschenen. Hoewel de klinische presentatie vergelijkbaar is met die van andere myelomen, wordt gemeld dat hepatosplenomegalie vaker voorkomt, evenals amyloïdose en plasmacelleukemie. Aangenomen wordt dat IgE-myelomen een slechter klinisch beloop hebben dan andere typen. Nierinsufficiëntie wordt bij IgE-myelomen net als bij andere typen myeloom gezien en is ook een indicator voor een slechte prognose. De gemiddelde overlevingstijd werd door Kairemo et al. in 1999 korter genoemd dan bij andere vormen van myeloom (één jaar tegenover 30 maanden) en bedroeg 33 maanden na autologe transplantatie door Morris et al. in 2010. Of de huidige vooruitgang in de therapie, die proteasoomremmers, immunomodulatoren en nieuwe agentia omvat, tot significante verbeteringen zou leiden, moet nog worden bepaald.

Alle multiple myeloompatiënten met een schijnbaar vrije lichte keten zonder een IgG- of IgA-M-eiwit moeten worden gescreend op de aanwezigheid van IgD en IgE. De hoeveelheid IgD- en IgE-immunoglobuline in het serum kan zeer gering zijn en met elektroforese aan opsporing ontsnappen. Patiënten krijgen soms de foutieve diagnose niet-secretorisch myeloom of myeloom met een lichte keten,

Het eerste geval werd in 1967 gemeld en tot op heden zijn er minder dan 50 gevallen beschreven. In één gerapporteerd geval, werd een patiënt met IgE monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis gevolgd gedurende 12 jaar alvorens symptomatische MM te ontwikkelen. Gezien de zeldzaamheid van IgE MM, is de kennis over deze aandoening verzameld uit geïsoleerde gevalsbeschrijvingen en een paar kleine series van gevallen. Een overzicht van 29 gepubliceerde gevallen door Macro et al meldde een gemiddelde leeftijd bij diagnose van 62 jaar, met een licht overwicht van mannelijke patiënten. De klinische kenmerken van IgE MM zijn vergelijkbaar met die van IgG MM, IgA MM, en lichte keten MM, evenals IgD MM . Botpijn, anemie, nierfalen, hypercalciëmie, BJP, amyloïdose, en een verhoogde incidentie van PCL worden frequent genoteerd. De mediane overleving van de 29 patiënten gerapporteerd door Macro et al was 16 maanden. Hoewel de overlevingstijd over het algemeen kort is, overleefde een patiënt met IgE MM die op 56-jarige leeftijd werd gediagnosticeerd meer dan 20 jaar en stierf aan chronische comorbiditeiten op 77-jarige leeftijd.

De aanwezigheid van t(11;14)(q13;q32) werd gerapporteerd bij 83% van de patiënten met IgM MM, IgE MM, en niet-secretorische MM. Dit was vijf maal meer dan het percentage dat werd gerapporteerd bij patiënten met IgD MM. Deze translocatie is dus een kenmerk van IgE MM. Het wordt gekenmerkt door de translocatie van het CCND1 gen en de immunoglobuline zware keten enhancer wat resulteert in overexpressie van cycline D1. Verschillende morfologische en immunofenotypische karakteristieken werden in verband gebracht met t(11;14) PCM. In tot 50% van de gerapporteerde gevallen zijn kleine lymfocytachtige of lymfoplasmacytoïde kenmerken gezien, die vaak een diagnostische uitdaging vormen omdat deze entiteiten kunnen lijken op B-cel lymfoom. Naast deze morfologische kenmerken is van t(11;14) PCM gerapporteerd dat ze soms zowel rijpe-B celmerkers, CD19, CD20, PAX5, als plasmacytaire merkers, CD138 met beperking van de lichte keten aan het oppervlak, tot expressie brengen. Daarom is klinische correlatie in combinatie met cycline D1 expressie aangetoond door immunohistochemie met detectie van de IGH/CCND1 fusie door FISH studies essentieel voor het formuleren van een juiste diagnose.

Het proces van evaluatie en behandeling van IgE MM is gelijkaardig aan dat van de andere isotypen. Het monitoren van de ziekte-respons bij IgE MM kan moeilijk zijn, vanwege de te hoge antigeenniveaus . Hua et al. meldden een verhoging van de serum Krebs von den Lungen-6 (KL-6) niveaus bij IgE MM en stelden voor KL-6 te gebruiken voor het monitoren van de ziekte.

Morris et al. rapporteerden over een serie van 13 patiënten met IgE MM, en noteerden CR-percentages van 60% na ASCT, vergeleken met 28% CR in totaal voor patiënten met IgG MM, IgA MM, en lichte keten MM. De mediane PFS was in beide groepen gelijk. De mediane OS was 33 maanden bij de 13 patiënten met IgE MM, vergeleken met een mediane OS van 62 maanden voor de gewone myeloomtypes.

Conclusie

IgD MM en IgE MM zijn ongewone varianten van myeloom. Hun klinische kenmerken zijn vergelijkbaar met die van de andere isotypen, maar er lijkt een verhoogde incidentie van amyloïdose en EMD te zijn bij IgD MM, en een verhoogde incidentie van PCL bij IgE MM. Wanneer de diagnose myeloom wordt vermoed en er alleen monoklonale lichte keten in het serum of de urine wordt aangetoond, moet de patiënt worden gescreend op de aanwezigheid van IgD- en IgE-monoklonaal eiwit. De unieke morfologische en immunofenotypische kenmerken van IgD en IgE t(11;14) PCM’s kunnen aanvullende FISH studies vereisen en zijn sterk afhankelijk van de klinische presentatie om een nauwkeurige diagnose voor deze patiënten vast te stellen. Hoewel de respons op chemotherapie en ASCT bevredigend is, is de OS korter geweest. De meeste gerapporteerde gegevens over IgD MM en IgE MM werden echter gerapporteerd voordat de nieuwe middelen die nu in deze setting worden gebruikt (thalidomide, bortezomib, en lenalidomide) beschikbaar waren. De respons op behandeling bij patiënten met IgD MM is vergelijkbaar met die van patiënten met andere myeloomisotypen; de overlevingstijd is echter over het algemeen korter dan bij patiënten met de gewone myelomen. In het huidige tijdperk van nieuwe therapie en autologe transplantatie was de gerapporteerde overleving verbeterd voor patiënten met IgD MM die ASCT ondergingen, vergeleken met degenen die dat niet deden. Meer studies zijn nodig om ons te helpen de biologie van zeldzame myelomen beter te begrijpen en de uitkomsten voor patiënten verder te verbeteren.

Voor zover wij weten, is onze patiënt de eerste patiënt met IgE-myeloom met ESRD op hemodialyse. Hoewel het IgE en beta 2 microglobuline niveau van de patiënt daalde met de combinatie chemotherapie, verbeterde zijn nierfunctie niet. Of dit het gevolg was van een andere etiologie of eenvoudigweg van irreversibiliteit van myeloom nierfalen kon niet worden vastgesteld.

1. Ke Li, Grace K, Min Y, Elizabeth B, Michael K, et al. (2012) A rare and unique case of aggressive IgE-k plasma cell myeloma in a 28-year-old woman presented initially as an orbital mass. Human Pathology 43: 2376-2384.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (2001) World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press, Lyon, pp: 142-148.
3. Chiu W, Pullon H, Woon ST, Oei P, The R, et al. (2010) IgE-type multipel myeloom met de late ontwikkeling van IgA2 kappa en plasmacelleukemie. Pathologie 42: 82-84.
4. Macro M, André I, Comby E, Chèze S, Chapon F, et al. (1999) IgE multipel myeloom. Leuk Lymphoma 32: 597-603.
5. Gamundí GE, Morandeira RF, Clapés PV (2016) IgE multipel myeloom: een nieuw case report. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) 55: e37-e40.
6. Alexander RL Jr, Roodman ST, Petruska PJ, Tsai CC, Janney CG (1992) A new case of IgE myeloma. Clin Chem 38: 2328-2332.
7. Lorsbach, Robert B, Eric DH, Ahmet D, Falko F (2011) Plasmacelmyeloom en verwante neoplasmen. Am J Clin Pathol 136: 168-182.
8. Pandey, Shivlal, Kyle, Robert A (2013) Unusual Myelomas: Een overzicht van IgD en IgD-varianten. Oncology (Williston Park) 27: 798-803.
9. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L (2003) Translocatie t(11;14)(q13; q32) is het kenmerk van IgM, IgE, en niet-afscheidende multiple myeloma varianten. Blood 101: 1570-1571.
10. Macro M (1999) IgE Multiple Myeloma. Leukemia and Lymphoma 32: 597-603.
11. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I (1997) IgE lambda monoklonale gammopathie en amyloïdose. Int Arch Allergy Immunol 112: 415-421.
12. Johansson SG, Bennich H (1967) Immunological studies an atypical (myeloma) immunoglobulin. Immunology 4: 381-394.
13. Richardson, Paul G (2013) IgD and IgD Variants of Myeloma: Waardevolle inzichten en therapeutische mogelijkheden. Oncology (Williston Park) 27: 803-804.
14. Curly M, Mary D, Jane A, Simona I, Anjavan B, et al. (2010) Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica 95: 2126-2133.