Familiaire hypercholesterolemie (FH) is een monogene aandoening die wordt gekenmerkt door een defect in de cellulaire opname van plasmalipoproteïnen, met name lippoproteïnen met een lage dichtheid (LDL’s). Hoewel het betrokken gen alomtegenwoordig tot expressie komt, is het defect functioneel belangrijk in de lever, omdat die hoofdzakelijk verantwoordelijk is voor het katabolisme van plasma-LDL. Het resultaat is een ophoping van LDL-deeltjes in het plasma en hun vasculaire en extravasculaire afzetting. Deze ophoping leidt tot vroegtijdige atherosclerose, die zich vooral manifesteert als coronaire aandoeningen, hoornvliesarcus, peesxanthomen en xanthomen.1 FH is een van de meest voorkomende stofwisselingsziekten in de algemene bevolking, met een geschatte prevalentie van de heterozygote vorm tussen 1:250 en 1:500 en van de homozygote vorm tussen 1:300 000 en 1:1 000 000.2,3 Functionele mutaties in 4 verschillende loci veroorzaken de meeste gevallen van FH: LDLR, PCSK9, en APOB en APOE, die respectievelijk coderen voor de LDL-receptor; het enzym proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9, dat de halfwaardetijd van de LDL-receptor regelt, en de apolipoproteïnen (apo) B en E, die de liganden voor de LDL-receptor zijn.2,4

Lipidenverlagende therapie is een medische prioriteit voor volwassenen met FH omdat, volgens registers uit het pre-statine tijdperk, meer dan de helft van de mannen met FH en ongeveer een derde van de vrouwen een cardiovasculaire gebeurtenis zal hebben vóór de leeftijd van 60 jaar zonder lipidenverlagende therapie. Statines hebben de natuurlijke geschiedenis van FH veranderd en de meest recente studies geven aan dat het overlijden aan coronaire hartziekten de laatste jaren sterk is gedaald, ten minste met 50%5; het percentage is echter nog steeds hoger dan dat van de algemene bevolking.6 Hoewel er geen bewijs is van gerandomiseerde klinische trials bij patiënten met FH, bevelen alle wetenschappelijke verenigingen, met kleine verschillen, aan dat alle volwassenen met FH een vroege en intensieve behandeling krijgen die voornamelijk is gebaseerd op statines met een hoge potentie.2,7-9

Het bewijs voor het klinische voordeel van lipidenverlagende therapie bij volwassenen met FH, hoewel gebaseerd op observationele studies, geëxtrapoleerd uit andere populaties, of afgeleid van trials waarvan de eindpunten niet klinische gebeurtenissen waren, maar surrogaten zoals carotis intima-media dikte, kan als solide worden beschouwd, of in ieder geval als het best mogelijke met de huidige benaderingen.2 De situatie voor kinderen en adolescenten is echter duidelijk anders, omdat alle aanbevelingen gebaseerd zijn op de mening van deskundigen en er weinig informatie is over het potentiële voordeel van lipidenverlagende therapie bij deze populatie.

De belangrijkste argumenten voor de diagnose en behandeling van FH bij kinderen of adolescenten om hart- en vaatziekten te voorkomen of uit te stellen kunnen als volgt worden samengevat:

• –

  Atherosclerose begint op jonge leeftijd, en studies zoals PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) tonen aan dat de eerste laesies in de eerste decennia van het leven optreden en dat hun ontwikkeling kan worden voorspeld door de cholesterolconcentratie in de kindertijd.10

• –

  De cholesterolconcentratie in de kindertijd is een goede voorspeller van vaatziekten op volwassen leeftijd.11

• –

  Mendeliaanse randomisatiestudies tonen aan dat verlagingen van de concentratie LDL-cholesterol die vanaf de geboorte en gedurende het hele leven worden volgehouden, een veel groter voordeel opleveren dan intensievere verlagingen die op volwassen leeftijd beginnen.12

• –

  Statinetherapie bij kinderen met FH voorkomt carotiswandverdikking, die zich bij onbehandelde kinderen op 7-jarige leeftijd begint te ontwikkelen.13

• –

  Veilige en goed verdraagbare geneesmiddelen zoals statines kunnen worden gebruikt om het LDL-cholesterol bij kinderen en adolescenten drastisch te verlagen en er zijn aanzienlijke aanwijzingen dat zij hart- en vaatziekten bij volwassenen verminderen.14

Voor een behandeling met geneesmiddelen die erop gericht is het risico op een ziekte op middellange tot lange termijn te verminderen, op welke leeftijd dan ook maar vooral bij jongeren, moet noodzakelijkerwijs bewijs voorhanden zijn waaruit blijkt dat het aan de interventie verbonden risico klein is, dat het potentiële voordeel groot is, en dat de interventie kosteneffectief is. Met de thans beschikbare gegevens wordt aan deze voorwaarden voldaan bij een aanzienlijk deel van de kinderen en adolescenten, met name die met een familiegeschiedenis van vroegtijdige hart- en vaatziekten, sterk verhoogde niveaus van LDL-cholesterol, of de aanwezigheid van andere geassocieerde cardiovasculaire risicofactoren, hetgeen de reden is waarom in de recente aanbevelingen het gebruik van statines bij deze populatie wordt gesteund. Er zijn echter controversiële aspecten, zoals de leeftijd waarop met medicamenteuze behandeling moet worden begonnen; welke LDL-cholesterolgehalten aangeven dat met behandeling moet worden begonnen; welke dosis en type statine bij kinderen moeten worden gebruikt; welke LDL-cholesteroldoelstellingen moeten worden vastgesteld; en welke rol combinatiebehandeling in deze populatie moet spelen. Het theoretische kader lijkt duidelijk: we moeten beginnen met een vroege behandeling van hypercholesterolemie en streven naar het voorkomen van toekomstige ziekte, maar de praktische toepassing van dit principe is nog onderhevig aan veel onzekerheden.

Het artikel van Saltijeral et al., gepubliceerd in Revista Española de Cardiología, rapporteert de gegevens van de lipidenverlagende therapie van de SAFEHEART-studie met betrekking tot een groep van 217 kinderen en adolescenten met de genetische diagnose van heterozygote FH die jonger waren dan 18 jaar bij het begin van de follow-up.15 De resultaten zijn belangrijk en weerspiegelen de onzekerheden die er op dit gebied bestaan. De studie, die werd uitgevoerd in zeer geselecteerde en goed gemotiveerde eenheden, betrof kinderen en adolescenten (gemiddelde leeftijd bij aanvang, 15 jaar) uit gezinnen met gediagnosticeerde verwekkers die zich voldoende bewust waren van het belang van hun ziekte om hun kinderen in de studie op te nemen. De deelnemers vertoonden ook een goede therapietrouw, belangrijk voor de voltooiing van de klinische follow-up, en een aanzienlijk deel van hen was ouder dan 18 jaar aan het einde van de follow-up. Ondanks alle factoren die gunstig waren voor de interventie, was aan het einde van de follow-up een derde niet onder behandeling met statines, bereikte slechts 41% van de kinderen en adolescenten een LDL-cholesterolconcentratie

mg/dL, en volgde slechts 23% van de deelnemers een lipidenverlagende therapie die in staat was het LDL-cholesterol met meer dan 50% te verlagen. Bovendien was er aanzienlijke heterogeniteit in de toegepaste behandelingen. Zo kreeg 11% van de kinderen en adolescenten ezetimibe monotherapie, een therapeutische aanpak die moeilijk te verklaren is, en het gebruik van statines leek zeer variabel te zijn, waarbij krachtigere statines zoals atorvastatine en rosuvastatine 50% van de voorgeschreven statines uitmaakten.

Met enige variaties bevelen de richtlijnen reducties van LDL-cholesterol aan van meer dan 50% en/of concentraties mg/dL na ongeveer 10 jaar gebruik van statines, bij voorkeur in monotherapie.7-9,14,16 Hoewel de aanbevelingen betrekkelijk recent zijn en de praktische toepassing ervan nog moet blijken uit een studie die aan deze kenmerken beantwoordt, lijkt het duidelijk dat er enige scepsis bestaat ten aanzien van de richtlijnen, een weerspiegeling van de onzekerheden in de literatuur.

Vanwege de regelmatige controle die vereist is, is het moeilijk een levenslange behandeling te bepleiten bij een 12-jarig meisje zonder risicofactoren dat naar de kliniek gaat met haar 79-jarige grootmoeder die dezelfde mutatie heeft als haar kleindochter maar volkomen gezond is. Ongetwijfeld is het veel gemakkelijker wanneer er een last van vroegtijdige hart- en vaatziekten in de familie is. Klinisch oordeel en individualisering van de behandeling zijn belangrijk op alle gebieden van de geneeskunde; informatieverstrekking aan patiënten en familieleden is van vitaal belang voor de langetermijnpreventie van ziekten; en beslissingen moeten door patiënten en familieleden worden genomen in overeenstemming met hun verwachtingen, zorgen en levenservaring. Als er een verondersteld klinisch paradigma is van deze uitspraken, dan is het wel de behandeling van kinderen met FH, en de studie die in dit nummer wordt gepresenteerd weerspiegelt de variabiliteit die wordt veroorzaakt door verschillen tussen families, de waargenomen ernst van de ziekte door artsen, patiënten en familieleden, en de afwezigheid van solide klinisch bewijs. De SAFEHEART-studie is een goed voorbeeld van hoe wetenschappelijk onderzoek moet worden benaderd om informatie van hoge kwaliteit te genereren die de gezondheid en overleving van deze populatie in de toekomst kan verbeteren.

Met andere woorden, we moeten ons op een beredeneerde en redelijke manier aan de richtlijnen houden omdat zij het beste bewijs zijn dat beschikbaar is. Kinderen verdragen statines veel beter dan volwassenen, er zijn veiligheidsstudies op lange termijn beschikbaar, de meeste getroffen jongeren hebben een onaanvaardbaar hoog cholesterolgehalte van > 190mg/dL, het starten van de behandeling tijdens de kinder- en adolescentiejaren verbetert de therapietrouw tijdens de volwassenheid, en veel meisjes en jonge vrouwen zullen de inname van lipidenverlagende middelen voor langere tijd moeten staken wegens het moederschap, zodat enkele jaren behandeling vooraf meer dan waarschijnlijk een gunstig effect op lange termijn zou hebben. We moeten familieleden en patiënten op de hoogte houden, kosteneffectieve en veilige geneesmiddelen gebruiken, maximale doses bij kinderen vermijden, vooral bij kinderen jonger dan 14 jaar en bij het begin van de behandeling, ervoor zorgen dat de monitoring comfortabel is voor patiënten en hun familie, met minimale follow-up afspraken zodra de veiligheid en effectiviteit van de behandeling bevestigd is, en hen volledig betrokken houden bij de besluitvorming.

BELANGENCONFLICTEN

F. Civeria heeft vergoedingen ontvangen voor advieswerk en presentaties van Amgen, Sanofi, Pfizer, en MSD.