Beeldvormingsbevindingen van bisfosfonaat-geassocieerde osteonecrose van de kaken
Discussie
Normaal bot is een dynamisch orgaan met een evenwicht tussen botvorming door osteoblasten en botafbraak door osteoclasten.10 Bisfosfonaten zijn geneesmiddelen die de botafbraak verminderen door remming van de osteoclasten.1 De eerste generatie bisfosfonaten, zoals clodronaat en etidronaat, worden oraal toegediend en veroorzaken de dood van osteoclasten door apoptose te induceren.11 De nieuwere stikstofhoudende bisfosfonaten zijn alendronaat, risedronaat en de intraveneus toegediende pamidronaat en zoledronaat. Deze hebben een hogere potentie en remmen de osteoclasten door zich te richten op een enzym in de biosynthese van cholesterol, farnesyldifosfaatsynthase.12
Bisfosfonaat-geassocieerde osteonecrose van de kaken is een nieuw erkend fenomeen,8 en formele diagnostische criteria moeten nog worden vastgesteld. De diagnose van deze entiteit berust op een karakteristieke klinische presentatie van pijnlijke botblootstelling (Fig 7), histologisch bewijs van osteonecrose (gedefinieerd als lege lacunae en verkalkte matrix/osteopetrotische verandering met of zonder bacteriële invasie), de afwezigheid van histologisch bewijs van neoplasma, en een voorgeschiedenis van gebruik van bisfosfonaten. De strikte toepassing van deze criteria levert echter een aantal problemen op. Ten eerste gaan gevallen van blootliggend bot niet altijd gepaard met pijn. Bovendien is histologische bevestiging van de diagnose niet altijd mogelijk, aangezien een biopsie vaak wordt vermeden omdat deze patiënten problemen hebben met de genezing. Daarom wordt biopsie alleen aanbevolen wanneer er een hoge klinische verdenking van metastase bestaat.9 De diagnose osteonecrose is daarom grotendeels gebaseerd op klinische criteria, met als belangrijkste elementen een passende klinische presentatie en bisfosfonaatgebruik. Omdat de halfwaardetijd van bisfosfonaten meer dan 10 jaar bedraagt1 , is het mogelijk dat er complicaties optreden na het staken van de therapie.
Een 61-jarige man (patiënt 6) met gemetastaseerde prostaatkanker, behandeld met zoledronaat, presenteert zich met pijnlijke botblootstelling van de rechter onderkaak (pijl).
Het exacte mechanisme waardoor bisfosfonaten osteonecrose van de kaken veroorzaken is onduidelijk. De meeste van de huidige theorieën zijn geëxtrapoleerd uit de bekende werkingsmechanismen van bisfosfonaten en gevallen van osteonecrose van de kaken die zich hebben voorgedaan in samenhang met bisfosfonaatgebruik.3-7 De metabole theorie is gebaseerd op een veranderd evenwicht tussen de acties van osteoclasten en osteoblasten.13 Het effect is vergelijkbaar met dat bij osteopetrosis, een heterogene groep van erfelijke aandoeningen waarbij er een defect is in de botresorptie door osteoclasten.10 Ter ondersteuning van deze theorie is het verslag van een kind dat behandeld werd met bisfosfonaten, zij het in een grotere dan de aanbevolen dosis, wat leidde tot een gegeneraliseerde osteopetrosis-achtige toestand.14 Bovendien is het klinische effect van osteopetrosis op de kaken vergelijkbaar met dat van bisfosfonaten, waarbij osteopetrotische patiënten genezingsproblemen en infecties van de kaken na tandheelkundige ingrepen kunnen krijgen.15,16
De antivasculaire theorie is gebaseerd op de bekende antiangiogene effecten van bisfosfonaten die zowel in vitro als in vivo zijn gedocumenteerd.17,18 Tegen deze theorie pleit de bevinding dat krachtiger antiangiogene geneesmiddelen geen osteonecrose van de kaken veroorzaken4 en de aanwezigheid van normale aantallen bloedvaten in histologische coupes van bisfosfonaat-geassocieerde osteonecrose.13
De wet van Wolf19 stelt dat botvernieuwing secundair is aan de krachten die erop worden uitgeoefend. Omdat de onderkaak en bovenkaak onderhevig zijn aan sterke occlusale krachten die worden overgebracht door de tanden en parodontale ligamenten, is er een hoge botrotatie, waardoor de kaken vatbaar zijn voor bepaalde aandoeningen. “Phossy jaw “13,20 is een aandoening die historisch beschreven is bij fabrieksarbeiders uit het midden van de 18e eeuw die blootgesteld waren aan metabolisch actief wit fosfor. Dit resulteerde in een pijnlijke en ontsierende aandoening van de kaken, met een bijkomende infectie die leidde tot een sterftecijfer van 20% in dit preantibiotische tijdperk.21 De ophoping van fosfor in de kaken bij deze aandoening werd in verband gebracht met de hoge botrotatie. Aangezien bisfosfonaten de osteoclasten remmen, verminderen ze de botopbouw en stellen ze het bot bloot aan een opeenstapeling van microbeschadigingen,22 waarbij de kaken bijzonder vatbaar zijn door de hoge botrotatie. Deze theorie wordt ondersteund door het feit dat er slechts 1 geval bekend is van bisfosfonaat-geassocieerde osteonecrose buiten de mondholte.23
De meest voorkomende radiografische bevinding in onze serie was ossale sclerose, die bij alle 15 patiënten in verschillende mate aanwezig was. De normale radiografische verschijning van de alveolaire kam is een scherp gedefinieerde dunne radiodense lijn die doorloopt met de lamina dura rond de wortel van de tand, ook een dunne, goed gedefinieerde lijn. De lucency van 1 tot 2 mm tussen de tandwortel en de lamina dura komt overeen met de ruimte voor het parodontale ligament.24 In onze serie hadden casus met milde betrokkenheid sclerose van de alveolaire rand en verdikking van de lamina dura. De veranderingen waren vaak diffuus in plaats van gelokaliseerd in het gebied van klinische betrokkenheid. Meer gevorderde gevallen hadden een grotere mate van ossale sclerose, die verzwakt kan zijn en doet denken aan osteopetrosis en het mandibulaire kanaal kan vernauwen. Bij de personen met sequentiële beeldvorming waren de sclerotische veranderingen vaak progressief. De algemene aard van de sclerotische veranderingen in de kaken bij bisfosfonaat-geassocieerde osteonecrose helpt om deze entiteit te onderscheiden van reactieve sclerose, die de neiging heeft gelokaliseerd te zijn rond ontstekingshaarden.
De minder frequent aangetroffen bevindingen in onze serie, zoals osteolyse, zwelling van weke delen, periosteale nieuwe botvorming, periapicale lucencies, oroantral fistels, en sequestra, komen waarschijnlijk overeen met de aanwezigheid van infectie. In onze serie hadden 7 van de 8 patiënten bij wie een histopathologische beoordeling van hun ziekte werd uitgevoerd, veranderingen van osteomyelitis. Hoewel de histopathologie van deze patiënten osteomyelitis aantoont, is het belangrijk op te merken dat de mondholte een uniek microbieel milieu biedt waarin blootliggend bot onmiddellijk wordt besmet met orale florae. Bacteriële kolonies en ontstekingsinfiltraten zijn dus alomtegenwoordig in oraal necrotisch bot, zodat de differentiatie tussen osteonecrose en osteomyelitis kan worden vertroebeld door deze eigenaardigheid. Onze bevindingen suggereren dat het radiografische uitzicht van bisfosfonaat-geassocieerde osteonecrose gedeeltelijk bepaald wordt door de aanwezigheid van een gesuperponeerde infectie. Dit kan een nuttige vorm van radiologische classificatie blijken te zijn en correleert met een door Ruggiero voorgesteld stadiëringssysteem.25 Voor zover wij weten, is er in de literatuur weinig te vinden over beeldvormende bevindingen bij bisfosfonaat-geassocieerde osteonecrose. De meeste auteurs beschrijven lytische destructieve veranderingen, sequestra, en weke delen zwelling,3,7,26 hoewel Marx et al4 verwijzen naar de entiteit als “bisfosfonaat geassocieerde osteopetrosis,” verwijzend naar sclerotische veranderingen in de kaken.
De radiologische differentiële diagnose voor bisfosfonaat-geassocieerde osteonecrose omvat chronische scleroserende osteomyelitis van de kaken,27,28 osteoradionecrose, metastase, en ziekte van Paget. Chronische scleroserende osteomyelitis van de onderkaak heeft de radiologische kenmerken van periostaal nieuw bot, sclerose, ossale expansie en sequestra28 (Fig 8). Osteoradionecrose treedt op na bestraling van de mondholte en wordt radiologisch gemanifesteerd door slecht gedefinieerde vernietiging van de onderkaak29 (fig. 9). Uitzaaiingen naar de kaken zijn ongewoon en worden meestal aangetroffen in de achterste delen van de onderkaak. Het zijn meestal lytische laesies,30 met uitzondering van prostaat- en borstkankermetastasen, die sclerotisch kunnen zijn (Fig 10). De ziekte van Paget manifesteert zich meestal door botuitzetting en verruwing van de trabeculae.
Coronale CT bij een 7-jarig meisje met scleroserende osteomyelitis toont botsclerose, remodellering, periostaal nieuw bot (pijlpunt), en zwelling van weke delen (pijl).
Orthopantomogram toont gemengde sclerotische en lytische destructie en pathologische fractuur van het linker lichaam van de onderkaak (pijl) secundair aan bestralingsosteonecrose.
Axiale CT toont gemengde lytische en sclerotische (pijl) metastasen in de onderkaak en cervicale wervelkolom secundair aan borstcarcinoom. Let op de corticale verdunning gerelateerd aan de lytische laesies.
De belangrijkste beperking van onze studie is het kleine aantal patiënten. Grotere aantallen zijn nodig voordat generalisaties kunnen worden gemaakt met betrekking tot de typische radiologische bevindingen bij bisfosfonaat-geassocieerde osteonecrose. Een andere beperking in onze studie is de variabiliteit in beeldvormende studies tussen patiënten, wat het moeilijk maakt om de frequentie van bevindingen te analyseren. CT is een meer gevoelige beeldvormingstechniek in vergelijking met panoramische radiografie; bevindingen zoals zwelling van weke delen, periostaal nieuw bot en sequestrum zijn daarom gemakkelijker te detecteren op CT en worden mogelijk niet gezien op orthopantomografie. Ten slotte, omdat de klinische gegevens werden verkregen uit een overzicht van de kaarten, waren sommige details, zoals de duur van de behandeling van de proefpersonen met bisfosfonaten, niet beschikbaar.