Issue: 10 augustus 2019

TOPIC TOEVOEGEN AAN EMAIL ALERTS

Ontvang een e-mail wanneer er nieuwe artikelen worden geplaatst op

Geef uw e-mailadres op om een e-mail te ontvangen wanneer er nieuwe artikelen worden geplaatst op .

Abonneer u

TOEGESTAAN AAN EMAIL ALERTS

U heeft zich succesvol toegevoegd aan uw alerts. U zult een e-mail ontvangen wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om uw e-mail alerts te beheren

U heeft met succes uw alerts toegevoegd. U zult een e-mail ontvangen wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om E-mail Alerts te beheren
Terug naar Healio

Wij konden uw verzoek niet verwerken. Probeert u het later nog eens. Als u dit probleem blijft houden, neem dan contact op met [email protected].
Terug naar Healio

Bacillus Calmette-Guérin, of BCG, is zeer effectief bij de behandeling en het voorkomen van terugkeer van blaaskanker in een vroeg stadium.

BCG is een stam van Mycobacterium bovis die oorspronkelijk werd ontwikkeld door de Universiteit van Illinois als vaccin tegen tuberculose. De TICE-stam van BCG Live (Organon Teknika, Merck) is sinds 1998 een door de FDA goedgekeurde behandeling voor blaaskanker. Het is geïndiceerd voor de behandeling en profylaxe van carcinoma in situ van de urineblaas en profylaxe van primaire of recidiverende stadium Ta en/of T1 papillaire tumoren na transurethrale resectie.

BCG’s gebruik als zowel een geneesmiddel tegen kanker als een vaccin tegen TB is slechts één reden waarom, meer dan 2 decennia na de goedkeuring, patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC) worden geconfronteerd met huidige en routinematige tekorten van deze relatief goedkope en effectieve behandeling.

Het gebrek aan beschikbaarheid heeft ertoe geleid dat de gezondheidszorggemeenschap BCG reactief heeft gerantsoeneerd, waardoor zowel de gezondheid als de gemoedsrust van patiënten in gevaar komen.

HemOnc Today sprak met apothekers, urogenitale oncologen en andere experts over hoe dit tekort ontstond, de impact die het kan hebben op de angsten en resultaten van patiënten, en potentiële oplossingen.

‘Relatief goedkoop’ medicijn

Volgens Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, senior manager van farmaceutisch kankeronderzoek en assistent-professor in de farmacie aan de Mayo Clinic, heeft BCG Live een gemiddelde groothandelsprijs van ongeveer $180 tot $190 per 1 ml/50 ml flacon in de Verenigde Staten.

“In het schema van dingen, het is een relatief goedkoop medicijn tegen kanker,” vertelde ze HemOnc Today.

Betty M. Chan, PharmD, BCOP, assistent-professor klinische farmacie aan de University of Southern California en klinisch oncologie apotheker aan het USC Norris Comprehensive Cancer Center, was het daarmee eens. BCG Live is erg goedkoop, vooral in vergelijking met chemotherapie, doelgerichte therapie en immunotherapie, vertelde ze HemOnc Today.

Finnes zei dat de vraag naar BCG Live stabiel is gebleven in de Mayo Clinic, maar ze legde uit waarom de productie de toenemende wereldwijde vraag niet heeft kunnen bijhouden.

Voorheen produceerden twee bedrijven BCG Live, maar Noord-Amerika en het grootste deel van de wereld zijn nu teruggevallen op één leverancier – Organon Teknika, een dochteronderneming van Merck – vanwege productieproblemen bij de andere leverancier.

“BCG is niet gemakkelijk of goedkoop te maken of te bereiden,” zei Finnes. “In een setting waarin een bedrijf nu de enige leverancier is, moet het moeilijk zijn om de productie bij te houden en het geneesmiddel beschikbaar te maken voor iedereen die het nodig heeft.”

Merck legde in een verklaring aan HemOnc Today uit dat winstgevendheid op geen enkel moment een rol heeft gespeeld bij beslissingen over de productie en distributie van BCG Live. Het bedrijf zei dat het “onverwacht de enige leverancier” van de BCG Live-stam werd toen Sanofi Pasteur in 2012 productieproblemen ondervond. Sanofi stopte met het leveren van BCG op een moment dat Merck slechts 28% van het wereldwijde aanbod produceerde, volgens de verklaring van het bedrijf.

Merck zei dat het de productie van BCG de afgelopen jaren met meer dan 100% heeft verhoogd om aan de vraag te helpen voldoen, en het produceert nu 600.000 tot 870.000 injectieflacons van het medicijn per jaar.

“Ondanks onze beste inspanningen hebben de wereldwijd toenemende vraag naar dit geneesmiddel en, helaas, incidentele onverwachte problemen binnen het langdurige en complexe productieproces ertoe geleid dat de vraag naar TICE BCG ons maximale aanbod overtreft,” aldus de verklaring.

Merck begon het tekort in januari aan te pakken, toen het een proportioneel toewijzingssysteem voor BCG Live implementeerde op basis van historische aankooppatronen in landen waar het de enige of primaire leverancier is. Merck wijst het medicijn toe aan groothandelaren en distributeurs, die vervolgens hoeveelheden doorverkopen aan ziekenhuizen, apotheken of privépraktijken.

Proportionele toewijzing zal gedurende 2019 en daarna worden voortgezet, zei Merck.

De FDA heeft het probleem erkend, en zijn Center for Biologics Evaluation and Research-website heeft BCG Live sinds januari vermeld als een tekort.

Het agentschap heeft ook erkend dat de moeilijkheid bij het verkrijgen van BCG Live voortkomt uit het hebben van slechts één commerciële leverancier van het product in de VS, en raadde artsen aan rechtstreeks contact op te nemen met Merck om BCG Live voor hun patiënten te verkrijgen.

“Merck en het FDA’s Center for Biologics Evaluation and Research werken eraan om de huidige en toekomstige leveringsbeperkingen te beperken,” vertelde Megan McSeveney, persvoorlichter bij de FDA, HemOnc Today.

“Hoewel de FDA geen wettelijke bevoegdheid heeft om van een fabrikant te eisen dat hij begint met de productie, doorgaat met de productie of de productie van geneesmiddelen verhoogt, werken we waar mogelijk samen met fabrikanten om tekorten te beperken,” voegde ze eraan toe.

Op de vraag wat de FDA precies doet om dit tekort aan te pakken, vertelde McSeveney HemOnc Today dat de inspanningen aan de gang zijn, maar dat details openbaar zouden worden gemaakt als en wanneer een oplossing wordt geïmplementeerd.

‘Niet-willekeurige’ beschikbaarheid

Ondanks Merck’s praktijk om het geneesmiddel toe te wijzen op basis van historische aankopen, zijn er geen patronen van tekorten ontstaan. In sommige gevallen hebben grote academische centra te maken met tekorten, terwijl andere centra voldoende BCG op voorraad hebben.

Ondertussen hebben degenen die patiënten met blaaskanker behandelen plannen voorbereid om BCG te rantsoeneren wanneer zich een tekort voordoet.

Sam Chang, MD, MBA, voorzitter in urologische chirurgie aan het Vanderbilt University Medical Center en woordvoerder van de American Urological Association, zei dat zijn praktijk in het verleden de druk van het BCG-tekort heeft gevoeld, maar dat ze momenteel een adequate voorraad hebben.

Bron: Vanderbilt University Medical Center.

“Ik ben uniek in dit opzicht omdat veel praktijken problemen hebben gehad met het verkrijgen van BCG,” vertelde Chang aan HemOnc Today. “

Op de vraag of stedelijke academische centra het gemakkelijker hebben gehad om het geneesmiddel in voorraad te houden, zei Chang dat dat vaak het geval is, maar niet altijd.

“Beschikbaarheid heeft iets te maken met distributienetwerken,” zei hij.

“Waar die relaties uit bestaan is erg ondoorzichtig,” voegde hij eraan toe. “Instellingen waarvan je zou denken dat ze geen moeite zouden hebben om BCG te krijgen, hebben problemen gehad, en omgekeerd. Het maakt niet uit – grote stad, kleinere steden – er zijn geen consistenties in beschikbaarheid die ik kan achterhalen.”

Chang zei dat dit gebrek aan voorspelbaarheid de situatie nog frustrerender maakt.

“Er zijn Centers of Excellence die geen BCG kunnen krijgen die het wel zouden moeten kunnen krijgen,” zei hij. “Het is zeker niet willekeurig, en wat de beschikbaarheid bepaalt, is onduidelijk.”

Sima P. Porten, MD, MPH, urogenitaal oncoloog en assistent-professor in de afdeling urologie aan het Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center van de University of California, San Francisco, vertelde HemOnc Today dat het tekort haar faciliteit recenter heeft getroffen in vergelijking met collega’s in het hele land, die al geruime tijd met het gebrek aan beschikbaarheid te maken hebben.

“Verscheidene van onze gelieerde sites en veel van onze collega’s in de Bay Area zijn volledig uitgeput,” zei ze. “Historisch gezien hebben ze misschien niet veel gekocht, dus hebben ze niet genoeg toegewezen gekregen. De eb en vloed van wie BCG nodig heeft, is niet altijd consistent als je in een kleinere praktijk zit.”

Porten heeft veel gevallen gezien van patiënten die naar haar stedelijke academische centrum kwamen om BCG Live te krijgen dat niet beschikbaar was in hun lokale gebieden.

“De worsteling is om te bepalen hoe we voor die patiënten kunnen zorgen samen met de patiënten die zijn gediagnosticeerd in onze academische medische centra en geaffilieerde praktijken,” zei ze. “Het is voor ons allemaal een moeilijke kwestie geweest, vooral in grotere centra die een grotere toewijzing hebben ontvangen.”

Het tekort heeft geleid tot een gezamenlijke inspanning van belanghebbenden in de gezondheidszorgsector om het probleem aan te pakken en tegelijkertijd de hoogst mogelijke kwaliteit van zorg te blijven leveren, merkte Porten op.

“Het goede nieuws is dat de American Urological Association zich heeft verenigd met veel van onze beroepsverenigingen en onze grootste patiëntenbelangenorganisatie – het Bladder Cancer Advocacy Network – om een verklaring uit te geven om het tekort te erkennen en strategieën te identificeren over hoe BCG tijdens het tekort te rantsoeneren, “voegde Porten eraan toe.

De AUA en BCAN hebben in februari belangrijke aanbevelingen gedaan voor zorgverleners (zie tabel 1). Deze aanbevelingen komen erop neer dat BCG tijdens een tekort zou moeten worden gerantsoeneerd onder degenen met de ziekte met het hoogste risico ten nadele van degenen die baat zouden kunnen hebben bij het gebruik ervan als onderhoudstherapie om te voorkomen dat de ziekte terugkeert.

“Helaas moesten we bepaalde patiënten prioriteren,” zei Chang, die de aanbevelingen van de AUA heeft helpen opstellen. Hij beschreef de situatie als verwant aan “rantsoenering van zorg.”

“Meestal was het een geval van het niet aanbieden van BCG aan patiënten die er baat bij zouden kunnen hebben, maar geen actieve ziekte hadden,” zei Chang. Hij voegde eraan toe dat ze in Vanderbilt al het mogelijke hebben gedaan om BCG te verkrijgen, maar dat ze te maken hebben gehad met krappe voorraden van het medicijn, wat gesprekken met patiënten dwingt over wie het medicijn krijgt of de alternatieven.

“Er zijn geen goede of foute antwoorden wanneer je wordt geconfronteerd met een tekort,” zei Chang. “Op dit moment hebben we het geluk dat we toegang hebben tot BCG, maar dat helpt niet veel patiënten elders die het verdienen en nodig hebben.”

Impact op de zorg

Arlene O. Siefker-Radtke, MD, hoogleraar op de afdeling genitourinaire medische oncologie aan The University of Texas MD Anderson Cancer Center, bevestigde dat haar instelling in het verleden BCG Live-tekorten heeft ervaren. Momenteel kan MD Anderson echter aan de vraag voldoen.

“Patiënten vinden het uiterst frustrerend wanneer ze door een tekort geen toegang hebben tot een geneesmiddel als BCG,” zei ze. “Het creëert onnodige stress in een situatie die al stressvol voor hen is.”

In haar ervaring hebben patiënten uit landelijke gebieden problemen gehad om het medicijn in hun gemeenschap te krijgen en zijn als gevolg daarvan naar MD Anderson gekomen.

“Vaak rijden ze uren om deze behandeling te krijgen omdat het lokaal niet beschikbaar is,” zei ze.

MD Anderson heeft een aantal van dezelfde strategieën gebruikt om met het tekort aan BCG Live om te gaan die worden aanbevolen door de AUA. Het centrum heeft bijvoorbeeld beschikbare doses verstrekt aan patiënten met een hoog risico en een zogenaamde “strategie van lagere doses en langere duur” toegepast.”

“Net als andere instellingen hebben we enorme problemen ondervonden bij het verkrijgen van voldoende BCG om onze patiënten te ondersteunen die blaaskankerbehandeling nodig hebben,” zei USC’s Chan. “We blijven voorraadtekorten binnen onze organisatie communiceren en werken samen met de teams van onze zorgverleners om patiënten die een BCG-behandeling nodig hebben te identificeren en prioriteit te geven.”

Vanwege het tekort is het centrum van Chan niet in staat geweest om BCG Live te verstrekken aan patiënten die anders geïndiceerd zouden zijn voor behandeling – inclusief als initiële en onderhoudstherapie.

“In onze instelling geven we prioriteit aan BCG-behandeling voor patiënten met een hoog risico, niet-spierinvasieve blaaskanker, met behulp van alternatieve intravesicale chemotherapie voor die patiënten die geen BCG krijgen,” zei Chan.

Het was rond oktober 2018 toen het huidige BCG Live-tekort onder de aandacht kwam van Seth Lerner, MD, FACS, directeur van urologische oncologie en het Multidisciplinaire Blaaskankerprogramma aan het Baylor College of Medicine. Hoewel hij geen problemen heeft gehad met het verkrijgen van BCG Live, zei hij dat bijna alle andere urologen met wie hij spreekt op een of ander moment een tekort hebben ervaren, waarbij sommigen het medicijn helemaal niet konden krijgen.

Lerner adviseerde alternatieven die veel van de aanbevelingen van de AUA en BCAN weerspiegelen (zie tabel 2).

“BCG moet prioriteit krijgen voor patiënten met hoog-risicoziekte,” vertelde Lerner HemOnc Today. “Als ze geen toegang hebben tot BCG, kunnen ze intravesicale chemotherapie gebruiken – er is een combinatie van geneesmiddelen die we gebruiken met gemcitabine en docetaxel, bijvoorbeeld.”

Lerner voegde eraan toe dat, wanneer er een tekort is, BCG Live niet moet worden gegeven aan patiënten met laag-risicoziekte en dat patiënten met intermediair-risicoziekte kunnen worden behandeld met intravesicale chemotherapie met mitomycine of gemcitabine.

Zelfs met de beschikbaarheid van alternatieven, toonden gegevens van Ourfali en collega’s, gepubliceerd in april in European Urology Focus, aan dat het tekort aan BCG directe gevolgen kan hebben voor de patiëntresultaten.

De onderzoekers vergeleken uitkomsten onder 191 patiënten die resectie ondergingen van november 2011 tot september 2013, voorafgaand aan een tekort, en 211 die werden gereseceerd van oktober 2013 tot december 2016, tijdens een tekort.

Significant minder patiënten die vóór het tekort werden behandeld, ondervonden recidief op 24 maanden (16,2% versus 46,9%; RR = 0,7; 95% CI, 0,6-0,82). Ook ondergingen meer patiënten die tijdens het tekort werden behandeld cystectomie (7,1% vs. 1,5%; RR = 4,52; 95% CI, 1,33-15.39), en ze hadden hogere behandelingskosten, met een financiële impact van 783 euro per patiënt met een nieuwe diagnose NMIBC tijdens het tekort.

Een univariate analyse toonde aan dat het ontvangen van een volledige 1-jarige kuur BCG leidde tot een vermindering van 70% van het risico op recidief (OR = 0.3; 95% CI, 0,17-0,53).

Chang zei dat hoewel er alternatieven beschikbaar zijn, deze vaak niet zo effectief zijn.

“Een alternatief zou een eerdere radicale operatie zijn – dus blaasverwijdering, wat voor sommige patiënten misschien veel meer is dan ze eigenlijk nodig hebben,” zei hij. “Het is misschien het veiligst in termen van genezing van kanker, maar het wordt geassocieerd met een aanzienlijke morbiditeit en mogelijke bijwerkingen en complicaties.”

Porten zei dat ze ongeveer 10 tot 15 uur per week besteedt aan het onderzoeken en presenteren van alternatieven voor BCG Live voor haar patiënten, om hen gerust te stellen dat er een back-up plan is en dat ze andere opties hebben dan radicale cystectomie.

“Zelfs voor de patiënten met het hoogste risico moeten we de dosis en frequentie rantsoeneren van wat we aan hen kunnen geven,” zei Porten.

De alternatieven die in haar centrum aan patiënten worden aangeboden, omvatten intravasculaire en double-agent chemotherapie. Porten beschrijft deze als redelijke alternatieven, maar niet getest via klinische proeven op de manier waarop BCG Live is getest.

“Deze alternatieven helpen zeker een hoop, maar het is stressvol geweest voor alle betrokkenen,” voegde Porten eraan toe.

Een eenvoudige oplossing

Hoewel de redenen achter het tekort aan BCG Live multifactorieel zijn, lijkt de oplossing voor het beëindigen van de crisis vrij duidelijk.

“Het is een relatief goedkope kankerbehandeling en het is niet moeilijk om te zien waarom er beperkte voorraden zijn,” zei Siefker-Radtke. “We werken in een markteconomie. Ik ben geen econoom, maar ik meen me te herinneren van mijn undergraduate economieles dat er een aantal marktkrachten aan het werk zijn die prijzen en beschikbaarheid dicteren.”

Lerner sloot zich aan bij deze beoordeling en zei dat ondanks pogingen om het tekort tegen te gaan, de marktkrachten het zullen blijven aansturen zolang de vraag groter is dan het aanbod van het medicijn.

“Het probleem is dat Merck de enige leverancier van BCG is voor 70 landen, dus de vraag drijft dit tekort aan,” zei hij. “Ze hebben hun productie met 100% verhoogd in het laatste jaar of 2. Het lijkt erop … dat dit een kwestie van vraag en aanbod is.

“We zijn allemaal voorstanders van patiënten, dus ik zou graag zien dat de FDA proactief probeert andere stammen van BCG goedgekeurd te krijgen op deze markt,” voegde hij eraan toe.

Het hebben van slechts één fabrikant van BCG Live, en slechts één door de FDA goedgekeurde stam voor de behandeling van blaaskanker, maakt het een uitdaging om het medicijn te verstrekken aan iedereen die er baat bij zou hebben, zei Chang.

“Het zou zeker nuttig zijn als er andere fabrikanten zijn die de productie ondersteunen om de vraag naar en het aanbod van BCG beter op peil te houden,” zei ze.

Volgens Chang doet de AUA “al het mogelijke” om druk uit te oefenen op Merck en de FDA, en om te pleiten voor patiënten met blaaskanker.

“Hoe meer pers zich hierover verzamelt en zegt dat het een onhoudbare en onaanvaardbare situatie is, hoe waarschijnlijker het zal zijn dat Merck meer BCG gaat produceren en we alternatieven tot onze beschikking hebben,” zei hij.

Finnes was het hiermee eens en zei dat het hebben van een andere fabrikant van BCG Live waarschijnlijk het tekort zou verlichten, naast het bieden van een garantie tegen toekomstige productieproblemen.

“Met slechts één fabrikant, als er iets gebeurt in hun productieproces dat een partij ophoudt, loopt iedereen het risico op een tekort, omdat er niemand anders is om de productie op te vangen,” zei ze.

Zelfs als een centrum een solide medicijnvoorraad heeft, is het verstandig om zich voor te bereiden op mogelijke tekorten, voegde Finnes eraan toe.

“Wat ik heb geleerd, is dat het belangrijk is om voorbereid te zijn en ervoor te zorgen dat informatie over medicijntekorten bij zorgverleners terechtkomt, zodat ze op de hoogte zijn,” zei ze. “Houd contact met degenen die de bestellingen in uw instelling doen, en zorg ervoor dat u een alternatief plan van aanpak hebt.”

Finnes vertelde HemOnc Today dat Mayo Clinic momenteel voldoende BCG Live op voorraad heeft, maar haar centrum heeft een plan klaarliggen voor het geval er een tekort optreedt.

“We weten nooit wanneer het voor ons zal gebeuren,” zei ze. “We gaan ervan uit dat als het voor iedereen gebeurt, wij ook voorbereid moeten zijn.” – door Drew Amorosi

Klik hier om de te lezen, “Zijn er haalbare alternatieven voor BCG voor de effectieve behandeling van blaaskanker?”

Referentie:

Ourfali S, et al. Eur Urol Focus. 2019;doi:10.1016/j.euf.2019.04.002.

Voor meer informatie:

Betty M. Chan, PharmD, BCOP, is te bereiken via [email protected].

Sam Chang, MD, MBA, is te bereiken via [email protected].

Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, is te bereiken via [email protected].

Seth Lerner, MD, FACS, is te bereiken via [email protected].

Sima P. Porten, MD, MPH, is te bereiken via [email protected].

Arlene O. Siefker-Radtke, MD, is te bereiken via [email protected].

Disclosures: Porten meldt een rol als consultant bij Photocure. Chan, Chang, Finnes, Lerner en Siefker-Radtke melden geen relevante financiële onthullingen.

HemOnc Today’s PharmAnalysis