BACKGROUND PAPER

Juni 2016

Klik hier voor een PDF van deze backgrounder compleet met referenties

SUMMARY

Veranderingen in de hersenstructuur worden veroorzaakt door zowel het ziekteproces van schizofrenie en bipolaire stoornis als door de antipsychotische medicijnen die worden gebruikt om deze ziekten te behandelen. Verschillende antipsychotica kunnen verschillende effecten hebben.

De structurele veranderingen in de hersenen die worden veroorzaakt door antipsychotica die worden gebruikt om schizofrenie en bipolaire stoornis te behandelen, lijken in soort op structurele veranderingen in de hersenen die worden veroorzaakt door medicijnen die worden gebruikt om de ziekte van Parkinson, epilepsie en andere hersenziekten te behandelen, en het is een vergissing om ze te karakteriseren als een aanwijzing dat deze medicijnen gevaarlijk zijn. Veel medicijnen die algemeen als heilzaam worden beschouwd, zijn juist effectief vanwege hun structurele invloed op het deel van het lichaam dat ze behandelen.

Het is ook belangrijk om de hersenveranderingen te bestuderen die worden veroorzaakt door antipsychotische medicijnen, omdat ze licht kunnen werpen op hoe deze medicijnen werken en/of het risico op bijwerkingen kunnen voorspellen. De voordelen van het gebruik van antipsychotica moeten bovendien worden gezien in de context van de aanzienlijke gevolgen van het niet gebruiken ervan, waaronder vroegtijdige sterfte en een verhoogd risico op arrestatie, opsluiting, dakloosheid, slachtofferschap en geweld, inclusief zelfmoord.

ACHTERGROND

Bevindingen dat antipsychotica structurele veranderingen in de hersenen veroorzaken, hoeven ons niet te verbazen. Van schizofrenie en bipolaire stoornis is bekend dat ze structurele veranderingen in de hersenen veroorzaken als onderdeel van het ziekteproces; het is redelijk om te verwachten dat medicijnen die de ziekten effectief behandelen hetzelfde doen.

Sommige tegenstanders van antipsychotische medicatie begrijpen dergelijk onderzoek verkeerd en stellen dat hersenveranderingen bewijzen dat antipsychotische medicijnen gevaarlijk zijn en niet gebruikt zouden moeten worden. Integendeel, structurele hersenveranderingen zijn het gevolg van medicatie voor vele hersenaandoeningen en worden in verband gebracht met hun effectiviteit. Van levodopa, een van de belangrijkste middelen bij de behandeling van de ziekte van Parkinson om tremor onder controle te houden, is aangetoond dat het veranderingen in de mitochondriën van de cellen en neurondegeneratie veroorzaakt. Fenobarbital, dat al vele jaren op grote schaal wordt gebruikt om aanvallen bij sommige vormen van epilepsie te verminderen, blijkt “blijvende effecten op de fijne structuur van cellen” in de kleine hersenen te hebben. En van difenylhydantoïne, dat ook veel wordt gebruikt om aanvallen bij epilepsie te verminderen, is aangetoond dat het “duidelijke dystrofische veranderingen in de Purkinjecelaxonen” veroorzaakt en interfereert met de vorming van neuronale processen. Geneesmiddelen die worden gebruikt om ziekten van andere delen van het lichaam te behandelen, kunnen ook structurele veranderingen in die delen veroorzaken. Sommige geneesmiddelen die worden gebruikt om hartziekten te behandelen, veranderen bijvoorbeeld de structuur van het hart.

STRUCTURELE HERSENVERANDERINGEN

Er is veel lopend onderzoek naar de effecten van antipsychotica op de hersenstructuur, voornamelijk medicijnen van de eerste generatie, zoals haloperidol. Het merendeel van het werk tot op heden is uitgevoerd bij ratten en moet worden gerepliceerd bij mensen, omdat er aanzienlijke soortsvariaties zijn in hersenstructuur en -functie.

De volgende structurele hersenveranderingen lijken te worden veroorzaakt door antipsychotica.

• Afname van hersenvolume met bijbehorend toegenomen volume van de ventrikels.
  Deze veranderingen lijken zowel door het ziekteproces als door antipsychotische drugs veroorzaakt te worden, wat het moeilijk maakt om hun effecten te onderscheiden. Bovendien zijn de studies naar het effect van antipsychotica inconsistent, waarbij de meerderheid van de studies een effect aantoont en een minderheid geen. De meest grondige studie tot nu toe, uitgevoerd door Ho en collega’s, voerde herhaaldelijke magnetische resonantie imaging (MRI) hersenscans uit bij 211 personen met schizofrenie gedurende een gemiddelde van zeven jaar. De personen die meer antipsychotica gebruikten, hadden een grotere afname in hun hersenvolume van grijze stof.
• Toename van de omvang van het striatum.
  Een toename in de grootte van het striatum (bestaande uit de caudatus en putamen en een deel van de basale ganglia) is gevonden in menselijke MRI-studies van personen die geselecteerde antipsychotica namen, met uitzondering van clozapine. De toegenomen omvang zou zowel te wijten zijn aan een verhoogde bloedstroom als aan structurele veranderingen van de neuronen. Het is niet bekend of deze verhoogde bloedstroom enig verband houdt met de werkzaamheid van het geneesmiddel of met de bijwerkingen ervan.
• Verhoogde dichtheid van gliale cellen in de prefrontale cortex.
  Gliale proliferatie en hypertrofie van de prefrontale cortex is naar verluidt “een veel voorkomende reactie op antipsychotica” en kan “een regulerende rol spelen bij het aanpassen van neurotransmitter niveaus of metabolische processen.”
• Verhoogd aantal synapsen (verbindingen tussen neuronen) en veranderingen in de verhoudingen en eigenschappen van de synapsen.
  Het toegenomen aantal omvat veranderingen in de verdeling en de subtypen van synapsen. De veranderingen zijn voornamelijk gevonden in de nucleus caudatus van het striatum; er zijn aanwijzingen dat zij ook kunnen voorkomen in laag zes van de prefrontale cortex, maar niet elders. De veranderingen kunnen secundair zijn aan de effecten van het antipsychoticum op de dopamine- of glutamaat-neurotransmitters, maar het is nog niet duidelijk wat zij aangeven. Of ze verband houden met de werkzaamheid van het geneesmiddel of een marker zijn voor bijwerkingen moet nog worden bepaald. In het laatste geval zou de ontwikkeling van een instrument waarmee dergelijke veranderingen bij levende mensen kunnen worden vastgesteld, een vroege marker voor tardieve dyskinesie kunnen opleveren en zo kunnen aangeven welke mensen deze geneesmiddelen niet zouden moeten nemen. De meeste van dergelijke studies zijn uitgevoerd bij ratten; het is nog niet bekend hoe toepasbaar de bevindingen zijn op mensen.
• Afname van de grijze stof in de pariëtale kwab geassocieerd met een afname van gliale cellen maar geen afname van neuronen.
  Dit onderzoek is uitgevoerd op apen door hen antipsychotische geneesmiddelen te geven en vervolgens het effect op de hersenen te beoordelen.
• Veel van deze studies beoordeelden de effecten van haloperidol (Haldol), een antipsychoticum van de eerste generatie.
  Er zijn minder studies gedaan naar tweede-generatie antipsychotica dan naar eerste-generatie medicijnen. De studies die zijn uitgevoerd suggereren dat de effecten op de hersenstructuur enigszins anders kunnen zijn. Bijvoorbeeld, een studie uit Nederland (van Haren e.a.) rapporteerde dat eerste en tweede generatie antipsychotica zeer verschillende effecten hadden op de hersenstructuur.
• Veranderingen in witte stof.
  Verschillende studies hebben subtiele veranderingen in de witte stof gerapporteerd in associatie met het gebruik van antipsychotica.

CONCLUSIE

De betekenis van medicatie-gerelateerde veranderingen in de hersenen is nog niet bekend. Personen met schizofrenie die ernstiger symptomen hebben, gebruiken meestal hogere doses antipsychotische medicatie en hebben ook meer structurele veranderingen in de hersenen. Of de hersenveranderingen te wijten zijn aan de ernst van de symptomen of aan de hogere dosis antipsychotica en of – als het laatste het geval is – de hersenveranderingen uiteindelijk nuttig of schadelijk zijn, moet nog worden vastgesteld.

David Lewis, MD, een vooraanstaand schizofrenie-onderzoeker, vatte de situatie samen in zijn commentaar op de studie van Ho en collega’s:

Zijn de verminderingen in hersenvolume die geassocieerd worden met antipsychotische medicatie schadelijk voor de functie of zijn ze gerelateerd aan de therapeutische voordelen van deze medicatie . . . ? (De) bevindingen van Ho en collega’s moeten niet worden opgevat als een indicatie om het gebruik van antipsychotica als behandeling voor schizofrenie te staken. Maar ze benadrukken wel de noodzaak om de voordelen en bijwerkingen van deze medicijnen bij individuele patiënten nauwlettend in de gaten te houden, om de minimale hoeveelheid voor te schrijven die nodig is om het therapeutische doel te bereiken, om de toevoeging van niet-farmacologische benaderingen te overwegen die de resultaten kunnen verbeteren, en om door te gaan met het zoeken naar nieuwe antipsychotische medicijnen met andere werkingsmechanismen en gunstigere baten/schade verhoudingen.