DISCUSSION

Dit is de eerste studie waarin systematisch het recente gebruik van verschillende antibiotica voorafgaand aan soa-testen en de invloed van achtergrondantibioticagebruik op een C. trachomatis en N. gonorrhoeae diagnostische testuitslag in een klinische setting. Een op de acht klinische patiënten rapporteerde recent antibioticagebruik, waarvan slechts een minderheid eerstelijnsbehandelingen voor C. trachomatis of N. gonorrhoeae waren. Tetracyclines waren de enige middelen die geassocieerd werden met een lagere C. trachomatis-prevalentie. Bij MSM was algemeen antibioticagebruik geassocieerd met een lagere anorectale C. trachomatis-prevalentie. Voorafgaand antibioticagebruik was niet geassocieerd met N. gonorrhoeae.

Het waargenomen recente antibioticagebruik (12%) is mogelijk hoger dan verwacht (5,5%, gebaseerd op het achtergrondantibioticagebruik in Nederland van 11,4 DDD per 1.000 personen per dag, uitgaande van een typische kuur van 5 dagen met een dagelijkse dosis in elke kuur die gelijk is aan de DDD, afhankelijk van de verdeling van de kuren over individuen) (11, 13). Het is mogelijk dat de symptomen die sommige patiënten ertoe brachten de soa-poli te bezoeken, ook aanleiding waren voor eerdere bezoeken aan de gezondheidszorg (bv. aan hun huisarts). Ook is het in sommige gemeenschappen wereldwijd niet ongebruikelijk om voorafgaand aan screeningstests om profylactische redenen antibiotica te gebruiken (18). De aandelen van de genoemde klassen waren in overeenstemming met de gerapporteerde percentages van de surveillancenetwerken, waarbij penicillines het meest werden gebruikt (13). Tetracyclines (meestal doxycycline) werden geassocieerd met een lagere C. trachomatis-prevalentie, wat de ecologische correlatie bevestigt die in andere Europese landen werd gevonden tussen tetracyclines en een lagere C. trachomatis-prevalentie (11).

Hoewel de consumptie van macroliden per hoofd van de bevolking ook significant correleerde met een lagere chlamydia-prevalentie in Europa, was de afwezigheid van een associatie tussen macroliden (azithromycine in het bijzonder) en C. trachomatis-prevalentie in onze huidige studie opmerkelijk. Azitromycine wordt gewoonlijk toegepast met 500 mg per dag gedurende 3 tot 5 dagen bij niet-C. trachomatis-infecties (bv. bij RTI); bij C. trachomatis-infecties is de aanbevolen dosering hoger, maar de duur is korter (één dosis van 1.000 mg). Dit verschil in regimes kan het ontbreken van een associatie tussen het achtergrondgebruik van azithromycine en C. trachomatis verklaren. Toch waren er ook verschillen in regimes voor doxycycline en andere macroliden (b.v., de aanbevolen dosis voor sinusitis zonder C. trachomatis is lager dan maar van gelijke duur als die voor C. trachomatis infecties). Hoewel azithromycine in veel landen de meest gebruikte behandeling voor C. trachomatis is, staat de werkzaamheid ervan momenteel zwaar ter discussie, en verschillende studies hebben een aanzienlijke detectie van C. trachomatis na de behandeling aangetoond (19, 20). Hoewel C. trachomatis DNA detecteerbaar kan blijven in tot 40% van de patiënten na 3 weken behandeling met azithromycine, is het onbekend of detectie wijst op een “persisterende” C. trachomatis infectie en of detectiepercentages verschillen tussen azithromycine en doxycycline (19, 20). Er zijn geen vergelijkingsgegevens uit andere studies, omdat er nog geen middel-specifieke associaties op individueel niveau zijn gerapporteerd (15-17).

We konden eerdere Australische waarnemingen van een omgekeerd verband tussen algemeen antibioticagebruik en C. trachomatis-prevalentie niet bevestigen, behalve voor MSM. Dit kan te wijten zijn aan verschillen in de studiepopulaties; de mensen in de huidige studie zijn hoog-risico soa-kliniekbezoekers die mogelijk vatbaarder zijn voor het verwerven van een nieuwe soa na recent antibioticagebruik maar vóór screening, waardoor associaties in soa-kliniekpopulaties worden afgezwakt. Soa klinieken testen echter meestal geen personen met recente blootstelling aan soa’s (patiënten wordt gevraagd terug te komen na een bepaalde window fase), en daarom is zo’n mogelijk effect waarschijnlijk minimaal. Een meer waarschijnlijke verklaring is dat lagere aandelen van de consumptie van anti-C. trachomatis klassen in Nederland dan in Australië de discrepantie kunnen verklaren. MSM in onze studie rapporteerden hogere percentages tetracyclinegebruik dan heteroseksuele mannen of vrouwen; de laatste groep rapporteerde relatief hoge percentages gebruik van nitrofurantoïne, trimethoprim, of fosfomycine (d.w.z. middelen die niet als effectief tegen C. trachomatis worden beschouwd). Voor zover wij weten, is dit het eerste verslag over het verband tussen recent antibioticagebruik en N. gonorrhoeae. We observeerden geen associatie tussen recent antibioticagebruik en N. gonorrhoeae.

De implicaties voor antibioticagebruik zijn breed en variëren van de bijdrage aan antibioticaresistentie, het nut van screening, en de impact op transmissie en de epidemiologie van infectie. De impact van onze resultaten op de klinische praktijk moet worden beschouwd in het licht van overbodige testen (van incidenteel behandelde gevallen) of ongewenste effecten van latere behandelingen (d.w.z. behandelingsinteracties of inductie van behandelingsresistente N. gonorrhoeae isolaten). Voor N. gonorrhoeae is overbodig testen waarschijnlijk geen probleem, omdat ceftriaxon (eerstelijnsbehandeling voor N. gonorrhoeae) niet vaak wordt gebruikt, zodat het effect ervan op incidenteel behandelde gevallen van N. gonorrhoeae waarschijnlijk beperkt is. Voor C. trachomatis kan men aanvoeren dat patiënten die onlangs zijn behandeld (b.v. met azitromycine of doxycycline) niet opnieuw op C. trachomatis zouden moeten worden gescreend, omdat kan worden aangenomen dat zij zijn genezen (behandeld) of dat zij hun infectie zeer recent hebben opgelopen (na gebruik van antibiotica). In beide gevallen zouden zij niet in aanmerking komen voor screening. Het gebruik van macroliden (of azithromycine) was echter niet geassocieerd met een lagere C. trachomatis-prevalentie, en bij de patiënten die tetracyclines hadden gebruikt, was de C. trachomatis-prevalentie laag (3%) maar niet volledig nul. Zoals eerder opgemerkt, is het nog onbekend of gedetecteerd C. trachomatis DNA echt wijst op een “persisterende” infectie in behandelde gevallen, aangezien er geen laboratoriumtests bestaan die dit kunnen testen.

Antimicrobiële resistentie en overmatig gebruik van antimicrobiële middelen worden beschouwd als ernstige bedreigingen, met name voor de behandeling van N. gonorrhoeae (5). In 2011 vond het European Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme (Euro-GASP) dat 7,6% van de isolaten resistent was tegen cefotaxime (2,3% in Nederland) (RIVM, GRAS, 2013). Euro-GASP detecteerde ook voor het eerst isolaten met verminderde gevoeligheid voor ceftriaxon (21, 22). Penicilline-, tetracycline-, chinolon-, en fluorochinolon-resistente N. gonorrhoeae-isolaten zijn nu wereldwijd verspreid.

Van alle patiënten met gediagnosticeerde N. gonorrhoeae in onze studie, meldde 13% recent antibioticagebruik. Potentiële geïnduceerde resistentie tegen eerstelijns N. gonorrhoeae behandeling (ceftriaxon) lijkt (nog) geen belangrijke factor te zijn in de huidige klinische behandeling van N. gonorrhoeae. N. gonorrhoeae lijkt echter resistentie te behouden tegen verschillende klassen van antimicrobiële stoffen, zelfs wanneer de antimicrobiële stoffen in kwestie worden gestaakt. Vandaar dat resistentie tegen andere antimicrobiële middelen nog steeds een punt van zorg kan zijn.

De prevalentie van N. gonorrhoeae en C. trachomatis bij patiënten die chinolonen gebruikten, was hoger dan bij patiënten die geen chinolonen gebruikten. Deze bevinding moet met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege de relatief lage aantallen. Toch kan het erop wijzen dat symptomen die verband houden met C. trachomatis en N. gonorrhoeae patiënten ertoe hebben aangezet quinolonen te gebruiken voordat zij de soa-polikliniek bezochten voor verder onderzoek. Anderzijds zou men kunnen veronderstellen dat de marginaal positieve associatie een weerspiegeling kan zijn van een mogelijk verhoogde gevoeligheid als gevolg van het effect op de beschermende alternatieve microbiota (23). Tenslotte moeten de mogelijke interactie (antagonistisch of synergisch) effecten tussen behandelingen altijd zorgvuldig worden overwogen in de klinische praktijk voor personen die momenteel antibiotica gebruiken. Al met al lijkt de invloed van achtergrondantibioticagebruik op de soa-praktijk tot nu toe relatief beperkt, hoewel dit kan veranderen met toenemend antibioticagebruik en anders kan zijn in landen met een hoger achtergrondantibioticagebruik.

Deze studie heeft verschillende beperkingen. Ten eerste was de informatie over het antibioticagebruik gebaseerd op zelfrapportage, die onderhevig is aan zowel onder- als overrapportage biases. Ten tweede kon het specifieke antibioticum niet worden geïdentificeerd in twee derde van de consultaties. De gerapporteerde indicaties werden niet toegeschreven aan een specifiek agens, aangezien de eerstelijnsregimes en het gebruik ervan in de praktijk niet verwezen naar een enkel agens of een klasse van antibiotica. Dit beperkte onze analyses tot op zekere hoogte, met name door een ruime onderschatting van de prevalentie van het gebruik van specifieke middelen in de totale populatie en mogelijk een afzwakking van de waargenomen associaties met de prevalentie van soa’s. We hebben geen reden om aan te nemen dat mogelijke rapportagebias het aandeel van de gerapporteerde middelen kan hebben beïnvloed (zoals weergegeven in Fig. 2). Hoewel deze studie de enige studie tot op heden is die rapporteert over specifieke middelen van achtergrondantibioticagebruik op individueel niveau in een klinische setting, waren de aantallen voor sommige middelen klein, waardoor statistische analyses voor het detecteren van associaties beperkt waren. Ten derde, was er geen informatie beschikbaar over de exacte dosering, startdatum en duur. Er was ook geen informatie over of een cliënt momenteel antibiotica gebruikte of meer dan een week geleden was gestopt. In de klinische praktijk zou het nuttig zijn te weten of de behandeling actueel of minder recent was. Bij het opzetten van toekomstige studies moet met deze kwesties rekening worden gehouden, bijvoorbeeld door prospectieve systematische beoordeling van antibioticagebruik door een getrainde interviewer. Indien beschikbaar zou een beoordeling van de voorschrijfregisters de door zelfrapportage geïntroduceerde gebreken beperken. Ten vierde is het waarschijnlijk dat niet-genitale infecties werden gemist als anorectale of orofaryngeale C. trachomatis en dat N. gonorrhoeae niet bij alle individuen werd getest, wat de associaties met antibioticagebruik mogelijk afzwakt. De potentiële onderschatting van de risicoschattingen is echter waarschijnlijk minimaal, aangezien het beperken van de gegevens tot mensen die op alle anatomische plaatsen zijn getest zeer vergelijkbare resultaten liet zien (d.w.z., voor vrouwen was de OR 0,86 , voor heteroseksuele mannen was het 0,86 , en voor MSM was het 0,42 ).

Concluderend, recent antibioticagebruik komt vaak voor; een op de acht kliniekpatiënten meldde het voordat ze werden gescreend op soa. Tetracyclines zijn geassocieerd met een lagere C. trachomatis-prevalentie, terwijl er een opvallende afwezigheid is van een associatie tussen C. trachomatis en azitromycine. Sommige patiënten die positief testten op C. trachomatis en N. gonorrhoeae waren zeer recent behandeld met antibiotica, zodat mogelijke interacties met de huidige klinische behandelingen zorgvuldig moeten worden overwogen. Toch is een groot deel van de gerapporteerde antibiotica geen eerstelijnsbehandeling tegen C. trachomatis of N. gonorrhoeae. De invloed van achtergrondantibioticagebruik op de soa kliniekpraktijk lijkt relatief beperkt te zijn, hoewel dat anders kan zijn in landen met een hoger achtergrondantibioticagebruik.