Een agonist is een chemische boodschapper die zich bindt aan de receptorplaatsen van neuronen en deze activeert om een reactie teweeg te brengen. In dit bericht zullen we bekijken hoe het geneesmiddel pramipexole een agonist is van de receptorplaatsen voor dopamine. Aangezien dopamine in verband is gebracht met depressie, kunnen we ook begrijpen waarom dit een andere optie voor behandeling zou kunnen zijn.

Depressie is een van de meest voorkomende psychische stoornissen. Volgens het tijdschrift TIME hebben ongeveer 16 miljoen Amerikanen een depressie (bron). Al tientallen jaren proberen psychologen de oorzaken van depressie te begrijpen, zodat zij effectievere preventies en behandelingen kunnen ontwikkelen.

Maar het zijn niet alleen de psychologen die geïnteresseerd zijn – ook medicijnfabrikanten (aka “big pharma”) zijn geïnteresseerd, aangezien het een miljardenindustrie is. Tot nu toe zijn de meest voorgeschreven medicijnen voor depressie selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s) zoals prozac en zoloft. Deze medicijnen verhogen de hoeveelheid serotonine die zich bindt aan receptorplaatsen van neuronen. Men gelooft al lang dat een laag serotonineniveau een belangrijke oorzaak is van depressie, en daarom worden SSRI’s zo vaak voorgeschreven.

• Lees meer: Ketamine: Een antagonist gebruikt bij de behandeling van depressie
• Lees meer: Klinische medicijntesten, PTSS en SSRI’s

Depressie en Dopamine

Het is een feit dat serotonine misschien niet de enige neurotransmitter is die disfunctioneel is bij depressie. In een ander bericht hebben we bekeken hoe glutamaat in verband kan worden gebracht met depressie (lees hier meer) en hier zullen we de verbanden van dopamine onderzoeken.

Instinctief gezien is het logisch om te denken dat dopamine enig verband zou kunnen hebben met depressie. Immers, dopamine heeft de bijnaam “de plezier chemische stof”, omdat het vrijkomt wanneer we dingen doen die het beloningssysteem in onze hersenen activeren en we ons goed voelen. Een belangrijk symptoom van depressie is anhedonie*, wat de DSM definieert als “…verminderde interesse of plezier in reactie op stimuli die voorheen als belonend werden ervaren vóór de ontwikkeling van de stoornis” (American Psychiatric Association, 2013, zoals geciteerd in Belujon et al. 2017 link). Als je bijvoorbeeld ooit hield van het uitlaten van je hond en je er blij van werd, als je anhedonie ervaart, zou dat betekenen dat je geen plezier meer beleeft aan het uitlaten van je hond.

*Er zijn twee belangrijke symptomen van depressie: anhedonie en depressieve stemming (Belujon et al. 2017) Misschien kunnen SSRI’s helpen bij de behandeling van de depressieve stemming (aangezien serotonine een stemmingsregulerende neurotransmitter is) en zou pramipexole kunnen helpen bij anhedonie aangezien het de reactie van dopamine nabootst.

Wat is een agonist?

Agonisten en antagonisten zijn chemische stoffen die zich binden aan de receptorplaatsen van specifieke neurotransmitters. Een antagonist bindt zich aan de receptor en verhindert vervolgens dat de neurotransmitter bindt en een signaal afgeeft. Een agonist daarentegen bindt zich aan de receptorplaats en bootst de werking na van de neurotransmitter aan wiens receptorplaats hij zich bindt. Vergeet niet dat het proces van neurotransmissie een beetje als een slot-en-sleutel is: de juiste neurotransmitters kunnen alleen binden met de juiste receptorplaatsen op het post-synaptische neuron (zie afbeelding). Een dopamine-agonist (bv. pramipexole) bindt dus aan dopamine de dopaminereceptorplaatsen en bootst het effect van dopamine na.¹

Pramipexole: Een Dopamine-agonist

Pramipexol is een geneesmiddel dat vaak wordt voorgeschreven aan mensen met de ziekte van Parkinson. Het kan effectief zijn bij de ziekte van Parkinson omdat een laag dopamineniveau de coördinatie en de motoriek kan aantasten (een belangrijk symptoom van de ziekte van Parkinson). Een angstaanjagende bijwerking voor sommige mensen die Pramipexole namen was echter dat ze ernstige verslavingen ontwikkelden die ze voorheen niet hadden, waaronder gokken, drugs en zelfs masturbatie (bron). Omdat dopamine wordt geassocieerd met genot en beloning, is het misschien niet verrassend dat het stimuleren van dopaminerge systemen de kans op verslaving kan vergroten.

Maar een positiever en onverwachter neveneffect van pramipexole was dat mensen met Parkinson minder depressieve gevoelens ervoeren. Dit feit, samen met ons toenemend begrip van de rol van dopamine bij depressie, heeft ertoe geleid dat sommige psychologen zijn begonnen met het testen van het gebruik van pramipexole voor de behandeling van de majeure depressieve stoornis (MDD).

Bedenk dat pramipexole een dopamine-agonist is, dus het gaat zich binden aan dopaminereceptorplaatsen en bootst de effecten van dopamine na. Als lage dopamineniveaus een belangrijke oorzaak van depressie zijn, zou dit moeten helpen omdat het de activiteit van de dopaminesystemen in de hersenen zal verhogen. Mensen kunnen dan misschien weer genieten van plezierige ervaringen en hun anhedonie kan verdwijnen.

Key Study: Pramipexole en MDD (Cusin et al. 2013)

Doel: Het testen van de effectiviteit van pramipexole voor de behandeling van MDD.

Methodieken: Zoals elk goed klinisch geneesmiddelenonderzoek, was dit een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Dit betekent dat de 60 deelnemers willekeurig werden toegewezen om ofwel pramipexole ofwel een placebo in te nemen gedurende 8 weken. Zowel de deelnemer als de onderzoeker die de effecten van de medicijnen mat, wisten niet in welke toestand de patiënten verkeerden.² Bovendien waren de deelnemers “behandelingsresistent”, wat betekent dat ze in het verleden geprobeerd hebben andere vormen van behandeling te nemen (bv. SSRI’s) en dat die niet hebben gewerkt. De depressiesymptomen werden gemeten met de MADRS-vragenlijst (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). (U kunt hier een voorbeeld van de test zien).

Resultaten: De resultaten toonden aan dat er een significante vermindering was van de MDD symptomen in de pramipexole groep. Het is echter vermeldenswaard dat de effecten “bescheiden” waren.”

Deze resultaten zijn vergelijkbaar met andere onderzoeken naar de effecten van pramipexole en depressie. Bijvoorbeeld, in Japan vonden Hori en Kunigi (2012 link) en Fawcett et al. (2016 link) dat pramipexole effectief was voor het verminderen van MDD-symptomen voor veel mensen die andere therapieën hebben geprobeerd die niet hebben gewerkt.

Conclusie: Pramipexole zou een mogelijke behandeling kunnen zijn voor mensen met MDD die geen succes hebben gehad met andere eerstelijns geneesmiddelen (bijv. SSRI’s).

Test jezelf

Hoe goed heb je dit bericht gelezen?

1. Wat is een agonist?
2. Waarom kunnen mensen met een laag dopamine niveau anhedonie ervaren?
3. Hoe beïnvloedt pramipexole dopamine?
4. Waarom zou pramipexole een effectieve behandeling voor depressie kunnen zijn?
5. Wat waren de resultaten van Cusin et al.’s studie?

Belujon, P., & Grace, A. A. (2017). Dopamine System Dysregulation in Major Depressive Disorders. The international journal of neuropsychopharmacology, 20(12), 1036-1046. doi:10.1093/ijnp/pyx056

Chernoloz, O., El Mansari, M., & Blier, P. (2012). Langdurige toediening van de dopamine D3/2 receptor agonist pramipexole verhoogt dopamine en serotonine neurotransmissie in de mannelijke voorhersenen van de rat. Journal of psychiatry & neuroscience : JPN, 37(2), 113-121. doi:10.1503/jpn.110038

Cusin, Cristina & Iovieno, Nadia & Iosifescu, Dan & Nierenberg, Andrew & Fava, Maurizio & Rush, Augustus & Perlis, Roy. (2013). A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Pramipexole Augmentation in Treatment-Resistant Major Depressive Disorder. Tijdschrift voor klinische psychiatrie. 74. e636-41. 10.4088/JCP.12m08093.

Hiroaki Hori en Hiroshi Kunugi, “The Efficacy of Pramipexole, a Dopamine Receptor Agonist, as an Adjunctive Treatment in Treatment-Resistant Depression: An Open-Label Trial,” The Scientific World Journal, vol. 2012, Article ID 372474, 8 pagina’s, 2012. https://doi.org/10.1100/2012/372474.

¹Of dopamine een excitatoire of inhibitoire neurotransmitter is, hangt af van aan welke van de D-receptoren het bindt (D1, D2, D3 of D4).

²Bedenk dat degene die het effect in een klinisch geneesmiddelenonderzoek meet, niet weet wie in welke groep zit, maar de hoofdonderzoeker(s) wel (want anders zou het experiment niet meetbaar zijn). Deze clip van het tv-programma “Fresh Meat” is een komische kijk op een klinisch geneesmiddelenonderzoek (Let op: M rated – link).