Zekere RNA-virussen — poliovirus, hepatitis C virus en coxsackievirus — en mogelijk vele andere virusfamilies kopiëren zichzelf door een enzym van hun gastheercel te grijpen om replicatiefabrieken te creëren die verrijkt zijn in een specifieke lipide, legt Altan-Bonnet uit. Zonder die lipide – fosfatidylinositol-4-fosfaat (Pl4P) – zijn deze RNA-virussen niet in staat om hun virale RNA te synthetiseren en te repliceren. Lipiden, de belangrijkste structurele componenten van celmembranen, dienen vaak als signaalmoleculen en aanlegplaatsen voor eiwitten.

Virale replicatie is het proces waarbij virusdeeltjes nieuwe kopieën van zichzelf maken in een gastheercel. Deze kopieën kunnen vervolgens andere cellen infecteren. Een RNA-virus is een virus dat RNA heeft, in plaats van DNA, als genetisch materiaal. Veel menselijke ziekteverwekkers zijn RNA-virussen, waaronder het SARS-virus, het West-Nijlvirus, HIV en de virussen die Altan-Bonnet heeft bestudeerd.

Zoals gerapporteerd in het nummer van 28 mei 2010 van Cell, hebben Altan-Bonnet en haar mede-onderzoekers voor het eerst ontdekt dat bepaalde RNA-virussen de controle over een cellulair enzym overnemen om een replicatiecompartiment op het celmembraan te ontwerpen dat gevuld is met PI4P lipiden. Deze lipiden stellen de RNA-virussen op hun beurt in staat de enzymen aan te trekken en te stimuleren die zij voor de replicatie nodig hebben. In niet-geïnfecteerde cellen wordt het niveau van de PI4P-lipiden laag gehouden, maar in virusgeïnfecteerde cellen stijgt dit niveau dramatisch. De bevindingen van Altan-Bonnet en haar collega’s openen niet alleen verschillende mogelijkheden om de verspreiding van verschillende virusinfecties te voorkomen, maar kunnen ook helpen een nieuw licht te werpen op de regulering van de RNA-synthese op cellulair niveau en mogelijk op de manier waarop sommige vormen van kanker zich ontwikkelen.

“Het doel van het virus is zichzelf te repliceren,” merkt Altan-Bonnet op. “Om zijn replicatiemachines te laten werken, moet het virus een ideale lipide-omgeving creëren, wat het doet door een belangrijk enzym van zijn gastheercel te kapen.”

Altan-Bonnet en haar team konden ook het virale eiwit identificeren (het zogenaamde 3A-eiwit bij poliovirus- en coxsackievirusinfecties) dat het cellulaire enzym (fosfatidylinositol-4-kinase III beta) vangt en rekruteert. Bovendien was haar laboratorium in staat het replicatieproces te belemmeren door een geneesmiddel toe te dienen dat de activiteit van het cellulaire enzym blokkeert wanneer het eenmaal is gekaapt. Geneesmiddelentherapieën om virale replicatie te voorkomen kunnen mogelijk ook worden gericht op het voorkomen van het kapen van het enzym.

Als dat enzym eenmaal is gekaapt, worden cellen verhinderd om normaal hun secretieroute te bedienen, het proces waarmee ze eiwitten naar de buitenkant van de cel verplaatsen. In veel gevallen kan de belemmering van dat proces resulteren in de langzame dood van de cel, wat leidt tot problemen als hart- en vaatcomplicaties bij degenen die besmet zijn met het coxsackievirus en neurologische schade bij degenen die besmet zijn met het poliovirus.

Met gebruikmaking van hun recente bevindingen zijn Altan-Bonnet en haar team nu van plan om de afhankelijkheid van PI4P bij andere virussen te onderzoeken, evenals de rol die andere lipiden kunnen spelen in verschillende virusfamilies. Het SARS-virus bijvoorbeeld heeft voor zijn replicatie ook een omgeving nodig die rijk is aan lipiden, en daarom werkt haar laboratorium nu samen met SARS-onderzoekers om te bepalen welke lipide noodzakelijk is voor de replicatie van dat virus. Bovendien zullen zij de rol van lipiden bij de regulering van de RNA-synthese in cellen onderzoeken, wat mogelijk nieuw inzicht verschaft in sommige van de cellulaire mutaties die bij kanker optreden.

“Gezien het feit dat veel van wat we van oudsher weten over cellulaire processen afkomstig is van de studie van virussen, kunnen onze studies inzicht verschaffen in de nieuwe rollen die lipiden spelen bij het reguleren van de expressie van genetisch materiaal in cellen,” merkt Altan-Bonnet op.

Altan-Bonnet’s onderzoek naar RNA-replicatie wordt ondersteund met subsidies van de National Science Foundation en de Busch Foundation.